Abstract

Er zijn recente vorderingen gemaakt in de behandeling en verbeteringen in de overleving van leukemie bij kinderen, maar de etiologie ervan blijft grotendeels onbekend. De vroege incidentiepiek op de leeftijd van 2-5 jaar duidt op ziektemechanismen die voorafgaand aan de conceptie of tijdens de prenatale ontwikkeling zijn geïnitieerd. Zelfs als dit waar is, kunnen blootstelling na de geboorte de expressie van de ziekte veranderen bij mensen met of zonder een specifieke genetische make-up of andere predisponerende kenmerken ( 1 ).

Huidige hypothesen in de etiologie van kinderleukemie suggereren een rol voor de ontwikkeling van het immuunsysteem en de respons op infectie, hoewel een specifiek infectieus agens nog moet worden betrokken. Greaves ( 2 , 3 ) en Greaves en Alexander ( 4 ) stelden dat blootstelling aan veelvoorkomende infecties in de kindertijd of vroege kinderjaren kan leiden tot verbeterde immunologische resistentie tijdens daaropvolgende uitdagingen, terwijl vertraagde blootstelling kan leiden tot een afwijkende reactie die leidt tot leukemie bij kinderen die niet anders ontwikkelde immuniteit. Ondersteuning voor een infectieuze etiologie is ook geboden door studies van ruimte-tijd clustering en populatiemixing ( 5–11). Het bewijs blijft echter onduidelijk en de resultaten van case-control studies van postnatale blootstellingen en immuungevoeligheidsfactoren, waaronder infecties, vaccinatie, borstvoeding en sociale menging, waren tegenstrijdig ( 5 , 12 , 13 ). De inconsistentie in resultaten tussen studies kan een weerspiegeling zijn van verschillen in controleselectie, statistische kracht en histologische subtypen van onderzochte leukemie.

Als onderdeel van een consortium met vijf provincies in heel Canada hebben we de associatie geëvalueerd tussen kinderleukemie en verschillende klinische, ecologische en genetische risicofactoren. Onderzoeksresultaten hebben eerder geen verband aangetoond tussen elektromagnetische velden en het risico op leukemie bij kinderen ( 14 ). Deze analyse onderzoekt het effect van blootstellingen na de geboorte om het risico te bepalen dat verband houdt met factoren die de vroege immuunontwikkeling beïnvloeden, waaronder vaccinatie bij kinderen, ziekte, medicijngebruik en borstvoeding voor zuigelingen.

MATERIALEN EN METHODES

Studiepopulatie en gegevensverzameling

Kinderen van 0-14 jaar, gediagnosticeerd met leukemie tussen 1 januari 1990 en 31 december 1994 (30 juni 1995, in British Columbia en Quebec), en woonachtig binnen 100 km van de belangrijkste steden van Alberta (Edmonton en Calgary) , British Columbia (Vancouver en Victoria), Saskatchewan (Saskatoon), Manitoba (Winnipeg) en Quebec (Montreal) kwamen in aanmerking voor opname in de studie. Deelnemers die aan deze criteria voldeden, werden vastgesteld via behandelcentra voor pediatrische oncologie in elk van de vijf provincies. Populatie-gebaseerde kankerregisters werden ook gebruikt voor het vaststellen van casussen in alle provincies behalve Quebec. Residentiële subsidiabiliteitscriteria werden gedefinieerd als wonen binnen een gebied van het volkstellingsgebied binnen 100 km van een van de onderzoekslocaties. Het zwaartepunt van elk volkstellingskanaal werd gedefinieerd als het geografische centrum van het regionale gezondheidsgebied van elke stad. Tijdens het eerste jaar van de studie was de beoordeling achteraf. Vanaf 1991 werden gevallen binnen 6 weken na diagnose en kennisgeving door kinderoncologiecentra benaderd. Alle diagnoses werden geverifieerd door ontvangst van hematologie- en pathologierapporten en verblijfsvergunning werd geverifieerd op het moment van het eerste contact met de ouders of voogden van het kind. Provinciale kankergegevens werden ook voortdurend beoordeeld om te voorkomen dat gevallen werden gemist. Gevallen met het syndroom van Down, een geassocieerde genetische aandoening, werden als niet-subsidiabel beschouwd vanwege de bekende relatie met leukemie. Alle diagnoses werden geverifieerd door ontvangst van hematologie- en pathologierapporten en verblijfsvergunning werd geverifieerd op het moment van het eerste contact met de ouders of voogden van het kind. Provinciale kankergegevens werden ook voortdurend beoordeeld om te voorkomen dat gevallen werden gemist. Gevallen met het syndroom van Down, een geassocieerde genetische aandoening, werden als niet-subsidiabel beschouwd vanwege de bekende relatie met leukemie. Alle diagnoses werden geverifieerd door ontvangst van hematologie- en pathologierapporten en verblijfsvergunning werd geverifieerd op het moment van het eerste contact met de ouders of voogden van het kind. Provinciale kankergegevens werden ook voortdurend beoordeeld om te voorkomen dat gevallen werden gemist. Gevallen met het syndroom van Down, een geassocieerde genetische aandoening, werden als niet-subsidiabel beschouwd vanwege de bekende relatie met leukemie.

Voor elk deelnemend geval werd willekeurig een leeftijds-, geslachts- en gebiedsgebonden controle (gebaseerd op verblijf in hetzelfde volkstellingsgebied) gekozen uit de provinciale ziekteverzekeringsrollen. Elke verzekeringsrol omvatte vrijwel de gehele provinciale bevolking met uitzondering van degenen die minder dan 3 maanden in de provincie woonden. In Quebec werden tijdens de eerste 2 jaar van het onderzoek naast de verzekeringslijsten van de overheid gezinsbijslagen gebruikt. Aangezien de aanvraag voor kinderbijslag leidt tot financiële voordelen, is de registratie van nieuwe geboorten voltooid. Passen op leeftijd was binnen 6 maanden voor gevallen die op de leeftijd van 2 jaar of ouder werden gediagnosticeerd en binnen 3 maanden voor gevallen die vóór de leeftijd van 2 jaar werden gediagnosticeerd. Het eerste contact met potentiële controles was per brief, gevolgd door telefonisch contact. In totaal, 449 gevallen en 675 controles werden geïdentificeerd als mogelijke proefpersonen. Hiervan werden 445 gevallen en 526 controles die in aanmerking kwamen voor opname in het onderzoek met succes gecontacteerd. In totaal kwamen 399 case-control paren overeen om deel te nemen, wat resulteerde in contactparticipatiepercentages van 90 procent voor in aanmerking komende cases en 76 procent voor in aanmerking komende controles.

Informatie over risicofactoren werd verkregen via gestandaardiseerde, persoonlijke interviews die thuis met de ouders of voogden van het kind werden afgenomen. Waar mogelijk werden interviews met beide ouders samen afgenomen en waren er tolken beschikbaar als de familie van het onderwerp noch Engels, noch Frans sprak. Er werd informatie verzameld over specifieke vaccinaties, ziekten en medicatiegebruik tijdens de kindertijd, inclusief de leeftijd bij eerste blootstelling en duur van blootstelling (voor medicatiegebruik). Immunisatiegegevens werden opgenomen uit het vaccinatierapport van het kind, indien beschikbaar op het moment van interview. Anders werden ouders gevraagd om de immunisatiegeschiedenis van hun kind te herinneren. Ouders werden ook gevraagd naar de voedingspatronen van het indexkind op specifieke leeftijden in het eerste levensjaar, en of dit exclusieve borstvoeding of melksuppletie omvatte. Interviewers waren niet op de hoogte van de case-control status van het kind; blindering kon echter niet worden gewaarborgd, omdat interviewers zich tijdens het interview mogelijk bewust zijn geworden van de ziektestatus van het kind.

Gegevens analyse

Risicofactoren voor kinderleukemie werden onderzocht met behulp van standaard case-control-methoden ( 15 ). Pearson’s chikwadraat werd gebruikt om demografische en sociaal-economische kenmerken tussen cases en controles te vergelijken. Voorwaardelijke logistieke regressie werd gebruikt om oddsratio’s en 95 procent betrouwbaarheidsintervallen te schatten als benaderingen van relatieve risico’s, met correctie voor potentieel belangrijke confounding variabelen die als significant worden beschouwd ( p <0,05 of odds ratio (OR) ≥ 1,5 en p<0,10) in een voorlopig onderzoek van de gegevens, inclusief opvoeding van de moeder, jaarlijks gezinsinkomen, etniciteit, moederleeftijd bij geboorte en aantal woningen sinds de geboorte. De multivariate modellen vertrouwden op lagen die werden gevormd door de volgende overeenkomende factoren: provincie, geslacht en leeftijd (<1,5, 1,5–4, 5–9 en 10-14 jaar). Deze gestratificeerde analyse bleek efficiënter te zijn dan een gekoppelde analyse en vermeed het verlies van informatie als gevolg van gevallen die niet konden worden gekoppeld aan een vergelijkbaar controle-subject. Blootstellingen die plaatsvonden binnen 6 maanden na diagnose (pseudodiagnose bij controles) werden niet geteld tijdens analyses. De resultaten worden gepresenteerd voor de totale onderzoeksgroep, evenals voor gevallen die zijn gediagnosticeerd met acute lymfatische leukemie (ALL). We hebben ook het risico onderzocht op basis van het tijdstip van blootstelling (die zich voordoen in het eerste levensjaar en later) en voor verschillende leeftijdsgroepen (die worden gediagnosticeerd bij 1-5 jaar en 6-14 jaar). Statistisch significante risicofactoren voor leukemie bij kinderen werden aangegeven met een significantieniveau vanp <0,05 (tweezijdige test). Tests voor trend voor continue voorspellende variabelen werden ook uitgevoerd met statistische significantie aangegeven door p <0,05.

RESULTATEN

De meerderheid van de gevallen in onze studie werd gediagnosticeerd met ALL (88 procent), gevolgd door acute myeloïde leukemie (10 procent) en andere niet-ALL-subtypen (2 procent). De verdeling van subtypen over leeftijdsgroepen onthult dat de meeste gevallen van ALL werden gediagnosticeerd bij kinderen van 1 tot 5 jaar (65 procent), terwijl de meerderheid van niet-ALL gevallen werd gediagnosticeerd bij zuigelingen jonger dan 1 jaar of kinderen van 6 jaar –14 jaar (69 procent).

Zoals weergegeven in tabel 1 , waren gevallen en controles vergelijkbaar op basis van leeftijd en geslachtsverdeling vanwege criteria voor studieselectie. Gevallen hadden echter een lagere algemene sociaal-economische status (gemeten aan de hand van het inkomen van de ouders en opleiding) en hadden vóór de diagnose in meer woningen gewoond dan controlepersonen. Er was ook een groter aandeel casemoeders die op jongere leeftijd het indexkind baarden, vooral vóór de leeftijd van 25 jaar.

Informatie over de medische geschiedenis van het kind maakte het mogelijk om de relatie tussen leukemie bij kinderen en immunisatie, ziekte en medicijngebruik te onderzoeken. Er werd geen verband gevonden tussen kinderleukemie en blootstelling aan verschillende veel voorkomende vaccins, waaronder de mazelen, de bof en rubella (MMR), difterie, tetanus en pertussis (DTP), poliomyelitis, hepatitis of Bacillus Calmette-Guérin (BCG) vaccins, hoewel het aantal niet-gevaccineerde (of gevaccineerde voor hepatitis en BCG) proefpersonen voor sommige groepen erg klein was ( tabel 2). Hoewel verwacht wordt dat het aantal patiënten dat niet is blootgesteld aan MMR-, DTP- en poliomyelitisvaccins laag zou zijn vanwege de nationale immunisatiestrategie van Canada, moeten deze resultaten met voorzichtigheid worden geïnterpreteerd. Beoordeling van risico’s voor ALLE subtypen of op leeftijd bij diagnose veranderde onze bevindingen niet. Er werd echter een niet-significante omgekeerde associatie met leukemie waargenomen bij kinderen die het MMR-vaccin ontvingen na 1 jaar oud, met oddsratio’s die een risicotekort van 50 procent benaderden (voor mazelen: OR = 0,49, 95 procent betrouwbaarheidsinterval (BI): 0,20 , 1,18; voor bof: OR = 0,43, 95 procent BI: 0,18, 1,02; en voor rubella: OR = 0,51, 95 procent CI: 0,23, 1,12). Informatie over blootstelling aan elk vaccin werd afzonderlijk verzameld en als het immunisatierapport van het kind niet beschikbaar was op het moment van interview, ouders werden gevraagd zich de vaccinatiegeschiedenis van hun kind te herinneren. Daarom antwoordde een ander deel van de ouders dat het indexkind elk van de drie vaccins had ontvangen wanneer het MMR-vaccin in feite als één shot in combinatie werd toegedie

Verschillende ziekten en veel voorkomende infecties in de kindertijd, waaronder mazelen, bof, rodehond, waterpokken en oorinfecties, werden niet geassocieerd met leukemie in de totale studiegroep of onder gevallen die met ALL werden gediagnosticeerd ( tabel 3 ). Er werd geen verband gevonden tussen ziekte bij kinderen en kinderleukemie wanneer gegevens werden onderzocht op basis van leeftijd bij diagnose of tijdstip van blootstelling (gegevens niet getoond).

Met betrekking tot medicatiegebruik werd een bovenmatig risico op leukemie waargenomen bij kinderen die ooit vitaminesupplementen hadden ingenomen (OR = 1,66, 95 procent BI: 1,18, 2,33) ( tabel 4 ). Omgekeerd leidde het gebruik van immunosuppressiva, waaronder cortison, prednison, mercaptopurine, cytoxan en imuran tot een verlaagd risico op leukemie (OR = 0,37, 95 procent BI: 0,16, 0,84). Beide relaties bleven bestaan ​​wanneer het risico afzonderlijk werd onderzocht voor ALLE subtypen ( tabel 4 ) en voor blootstellingen tijdens het eerste levensjaar en later (gegevens niet getoond). Vitaminesuppletie was echter voorspellend voor het risico alleen bij kinderen die in de vroege kinderjaren werden gediagnosticeerd (OR = 2,06, 95 procent BI: 1,31, 3,25) en niet bij kinderen die na de leeftijd van 5 jaar werden gediagnosticeerd ( p> 0.05) (gegevens niet getoond). Verschillende andere veel voorkomende medicijnen (bloeddrukmedicatie, hormonen, schildkliermedicijnen, anti-epileptica en sedativa) en vrij verkrijgbare medicijnen (diuretica, dieetpillen en ontstekingsremmende medicijnen) werden onderzocht, maar vertoonden geen significant verband met kinderleukemie of had te weinig gevallen om een ​​zinvolle interpretatie van de resultaten mogelijk te maken (gegevens niet getoond). Informatie over indicaties voor het gebruik van specifieke medicijnen die het indexkind gebruikte, was niet beschikbaar.

De resultaten van een analyse van voedingspatronen voor baby’s worden weergegeven in tabel 5 . Het model, gecorrigeerd voor de leeftijd van de moeder bij de geboorte en de sociaaleconomische status, toonde aan dat suppletie met melk positief werd geassocieerd met leukemie bij kinderen. De relatie was het sterkst bij zuigelingen van 7 tot 12 maanden die meer dan 50 procent van de tijd melksuppletie hadden gekregen (OR = 1.79, 95 procent CI: 1.11, 2.89). Een langere duur van exclusieve borstvoeding suggereerde echter geen beschermend effect ( p > 0,05).

DISCUSSIE

Greaves ( 2 ) en Greaves en Alexander ( 4 ) hebben voorgesteld dat factoren die een immuunrespons opwekken in de kindertijd of vroege kinderjaren, inclusief blootstelling aan gewone infecties, beschermend kunnen zijn voor leukemie bij kinderen. Onze studie was ontworpen om postnatale factoren in verband met leukemie bij kinderen te identificeren die deze theorie zouden kunnen testen, waaronder blootstelling aan veel voorkomende ziekten, immunisatie, medicijngebruik en borstvoeding. Na correctie voor sociaaleconomische status en andere reproductieve factoren bij de moeder werd een negatief verband waargenomen tussen het gebruik van immunosuppressiva bij kinderen en borstvoeding gedurende langer dan 6 maanden. Omgekeerd leidde het gebruik van vitamines in de vroege kinderjaren tot een verhoogd risico op leukemie bij kinderen.

(Vitamines zitten ook in flessenmelk!!!)

Vaccinatiestudies hebben in het algemeen een beschermend effect gemeld op het risico op leukemie bij kinderen ( 16–19 ), hoewel de bevindingen variëren naargelang het type vaccin en de leeftijd bij immunisatie. Verminderde risico’s op leukemie zijn in verband gebracht met vaccinatie tegen mazelen ( 16 ), vaccinatie tegen DTP ( 17 ), vaccinatie tegen Haemophilus influenzae type B (Hib) ( 20-22 ) en BCG-vaccinatie tegen tuberculose ( 16 ). Tijdige voltooiing van immunisaties in de vroege kinderjaren kan het risico op leukemie verminderen door algemene verbeteringen in het immuunsysteem ( 2 , 4). Vaccinatie in de kindertijd zou ook consistent zijn met hogere niveaus van kudde-immuniteit (natuurlijke immunisatie), wat ook het risico kan verminderen ( 7 , 23 ). We zagen een beschermend effect van MMR-vaccinatie op het risico op kinderleukemie, maar alleen bij kinderen die na 1 jaar oud waren geïmmuniseerd, en oddsratio’s waren slechts marginaal significant ( p<0,10). De resultaten bleven bestaan ​​na correctie voor indicatoren van de sociaaleconomische status, wat suggereert dat bias voor controleselectie niet verantwoordelijk was voor onze bevindingen. Resterende verwarring door sociaaleconomische status is onwaarschijnlijk gezien het feit dat routinematige vaccinaties bij kinderen universeel worden afgeleverd onder een publiek gefinancierd gezondheidszorgsysteem in Canada. De verhoudingen van gevallen en controles die elk van de drie vaccins ontvingen, waren echter niet identiek, wat wijst op de mogelijkheid van een verkeerde classificatie omdat MMR wordt toegediend als een combinatievaccin. Er waren ook een zeer klein aantal niet-gevaccineerde onderwerpen, wat de interpretatie van onze bevindingen verder beperkt.

(MRI???_

Ondersteuning voor een infectieuze etiologie voor leukemie bij kinderen is ook afgeleid van onderzoeken naar vroege ziekte en veel voorkomende kinderinfecties. Hoewel er geen infectieus agens is geïdentificeerd, zijn verminderde risico’s op leukemie gemeld bij kinderen met eerdere mazelen, bof, hepatitis A en oorinfecties, evenals niet-specifieke virale infecties ( 16 , 18 , 24-26 ). We vonden geen verband tussen leukemie bij kinderen en een van deze ziekten of infecties. Het is aannemelijk dat verschillen in leeftijd bij infectie, type infectie en tijdstip van blootstelling de uiteenlopende trends tussen studies kunnen verklaren. Chan et al. Bijvoorbeeld. ( 27) meldde een verlaagd risico op leukemie na infectieuze blootstelling tijdens het eerste levensjaar, terwijl infectie in het jaar voorafgaand aan de diagnose leidde tot een verhoogd risico. Anderen hebben een vergelijkbaar beschermend effect van infectie waargenomen tijdens het eerste levensjaar ( 25 , 28 ) of tijdens de vroege kinderjaren ( 26 ), maar niet bij oudere kinderen. We hebben de ziekte gemeten vanaf de geboorte tot de diagnose en afzonderlijk voor blootstellingen tijdens het eerste levensjaar en later, zonder aanwijzingen dat het risico verband hield met een kritisch blootstellingsvenster.

Onze studie is een van de weinige onderzoeken om de mogelijke effecten van vroegtijdig medicijngebruik op het risico op leukemie bij kinderen te onderzoeken. Het gebruik van chlooramfenicol-antibiotica heeft eerder aangetoond het risico te verhogen voor zowel de ALL- als de acute nonlymfocytaire leukemie-subtypen in een case-controlstudie uit China ( 29 ), maar we konden deze associatie niet bevestigen omdat te weinig gevallen ( n = 1) en bedieningselementen ( n= 2) had gebruik van chlooramfenicol gemeld. Onze studie toonde ook geen verband tussen kinderleukemie en veel voorkomende medicijnen zoals aspirine en allergiemiddelen. Hoewel waarschuwend vanwege kleine aantallen, werd een beschermend effect waargenomen voor het gebruik van immunosuppressieve medicijnen in de kindertijd, wat het natuurlijke afweersysteem van het lichaam zou verlagen, wat zou leiden tot een verhoogde vatbaarheid voor infectie en mogelijk vroege immunologische uitdaging. Een positieve relatie tussen kinderleukemie en het gebruik van vitaminesupplementen ondersteunt ook een rol voor de ontwikkeling van het immuunsysteem in de etiologie van kinderleukemie. Omdat controles een hogere sociaaleconomische status hadden dan gevallen, is het mogelijk dat vooringenomenheid bij de controle deze resultaten heeft beïnvloed. Echter, er wordt verwacht dat kinderen met een hogere sociaaleconomische status betere toegang zouden hebben tot voedingssupplementen dan kinderen uit lagere sociaaleconomische huishoudens, wat ons resultaat zou beïnvloeden naar de nulwaarde. Bovendien werden onze bevindingen versterkt vanwege het aanhouden van significante relaties wanneer het risico werd onderzocht voor ALLE subtypen, voor kinderen die in de vroege kinderjaren werden gediagnosticeerd en voor blootstellingen die plaatsvonden in het eerste levensjaar en later.

Verschillende onderzoeken hebben een beschermend effect van langdurige borstvoeding op het risico op kinderleukemie aangetoond ( 26 , 30-33 ), hoewel de resultaten dubbelzinnig blijven ( 5 , 18 , 19 , 34 , 35 ). We vonden dat gemengd voeren met een hoger aandeel melksupplement (moedermelk +> 50 procent melksuppletie) na een leeftijd van 6 maanden leidde tot een verhoogd risico op leukemie bij kinderen in vergelijking met exclusieve borstvoeding. Moedermelk bevat een scala aan microbiële activiteit en er wordt verondersteld dat baby’s die borstvoeding krijgen minder gevoelig zijn voor infecties vanwege de vroege ontwikkeling van het immuunsysteem in vergelijking met kunstmatig gevoede baby’s ( 2 ,4 , 35 ). Zuigelingen die borstvoeding krijgen, kunnen ook worden blootgesteld aan infectieuze agentia die worden overgebracht van de moedermelk, wat leidt tot vroege blootstelling aan infectieuze organismen en de ontwikkeling van natuurlijke antilichamen ( 35 ). We vonden dat de relatie met melksuppletie meer uitgesproken was voor zuigelingen in de leeftijd van 7-12 maanden in vergelijking met vroege kindertijd, hoewel een langere duur van exclusieve borstvoeding niet werd geassocieerd met een grotere langdurige bescherming.

Inherent aan onze case-control studie is de mogelijkheid van selectie of recall bias, evenals blootstelling misclassificatie, omdat informatie niet altijd werd bevestigd door de vaccinatie van de index of medische gegevens. We hebben de traditionele retrospectieve ontwerpen verbeterd door het verzamelen van risicofactorgegevens dicht bij het tijdstip van diagnose, waardoor het verlies aan follow-up tot een minimum wordt beperkt. We zorgden ook voor een in wezen volledige beoordeling van gevallen van kankerregisters, ziekenhuizen voor acute zorg, centra voor kankerbehandeling en laboratoria voor hematologie en pathologie. Controles werden gekozen uit populatie-gebaseerde ziekteverzekeringsclaims als onderdeel van het provinciaal beheerde volksgezondheidssysteem in Canada, wat resulteerde in een representatieve steekproef van deelnemers aan de studie. Gezien het grote aantal uitgevoerde statistische tests,

Concluderend benadrukt onze studie een mogelijke rol voor de ontwikkeling van het immuunsysteem bij de expressie van kinderleukemie. Onze resultaten zijn in overeenstemming met de huidige hypothese van Greaves die stelt dat verminderde antigeenuitdaging tijdens vroege postnatale ontwikkeling kan bijdragen aan een verhoogd risico op leukemie bij kinderen ( 36). Informatie over risico’s geassocieerd met immunosuppressiva en vitaminesupplementen in relatie tot het tijdstip van blootstelling (kleutertijd versus latere kinderjaren) versterkt de interpretatie van onze resultaten in overeenstemming met de hypothese van Greaves. Niettemin moeten deze relaties verder worden onderzocht met betrekking tot mogelijke inductiemechanismen en om mogelijke interacties met andere predisponerende kenmerken te verklaren, zowel in de perinatale als de postnatale ontwikkelingsstadia.

Afkortingen

• • ALLEMAAL

    acute lymfatische leukemie

• • BCG

    Bacillus Calmette-Guérin

• • CI

    Betrouwbaarheidsinterval

• • DTP

    difterie, tetanus en kinkhoest

• • MMR

    mazelen, bof en rubella

• OF

  odds ratio

Financiering voor deze studie werd verstrekt door het National Health Research and Development Program van Health Canada en de Canadian Electricity Association. Extra financiering voor een van de auteurs (ACM) werd verstrekt door een onderzoekssubsidie ​​voor infrastructuur van de Michael Smith Foundation for Health Research.

De auteurs willen ook de substantiële bijdragen van het register en epidemiologisch ondersteunend personeel van de provinciale kankerorganisaties (het British Columbia Cancer Agency, de Alberta Cancer Board, het Saskatchewan Cancer Agency en de Manitoba Cancer Treatment and Research Foundation) erkennen, de kinderoncologiecentra en McGill University.

Belangenconflicten: geen verklaring.