Van herpes tot lymfoom, één stap: hoe kankerverwekkende virussen in Rusland worden bestudeerd

Er zijn verschillende soorten virussen die kwaadaardige tumoren kunnen veroorzaken. Ze worden oncovirussen genoemd, maar kanker kan ook worden veroorzaakt door parasieten en bacteriën. In totaal tellen wetenschappers tot wel zeven van dergelijke pathogenen. Ze worden bestudeerd in speciale oncopathologiecentra; de eerste werd anderhalf jaar geleden in Rusland ontdekt. Directeur van het Avtsyn Onderzoeksinstituut voor Menselijke Morfologie van het Russisch Wetenschappelijk Centrum voor Chirurgie B.V. Petrovsky, hoofdonderzoeker van het referentiecentrum voor infectieuze en virale oncopathologie en corresponderend lid van de Russische Academie van Wetenschappen, Ljoedmila Michaleva, vertelde aan Gazeta.Ru hoe micro-organismen kanker veroorzaken en hoe vaak Russen tumoren tegenkomen die door virussen zijn veroorzaakt.

— Tegenwoordig is er een verband aangetoond tussen sommige vormen van kanker en eerdere infectie- en virusziekten. Welke virussen kunnen kanker veroorzaken?

— Het Internationaal Agentschap voor Kankeronderzoek heeft bepaalde virussen, bacteriën en parasieten erkend als type I-kankerverwekkende stoffen (een factor waarvan de rol bij de ontwikkeling van tumoren duidelijk is bewezen).

Tot de virussen behoren onder meer het humaan papillomavirus, het hepatitis B- en C-virus, herpesvirussen type 4 (Epstein-Barr) en 8, humaan T-lymfotroop virus en het Merkelcelpolyomavirus. Het is bewezen dat HPV betrokken is bij de ontwikkeling van kwaadaardige neoplasmata van de baarmoederhals en hepatitis bij de ontwikkeling van leverkanker. Merkelcelpolyomavirus en herpesvirus type 8 worden geassocieerd met huidkanker, en humaan T-lymfotroop virus en herpesvirus type 4 worden geassocieerd met tumoren van het lymfestelsel.

— Welke nieuwe kankerverwekkende virussen zijn er onlangs ontdekt?

— Het “nieuwste” oncogene virus werd ontdekt in 2008. Dit is het Merkelcelpolyomavirus. Tegenwoordig wordt wereldwijd onderzoek gedaan om de deelname van “nieuwe” virussen aan carcinogenese (oncologische processen) aan te tonen.

Met name het runderleukemievirus veroorzaakt betrouwbaar lymfomen bij stieren en is aangetroffen bij borstkanker, waardoor het wordt beschouwd als een potentiële factor in tumorontwikkeling. Er wordt onderzoek gedaan naar sommige typen polyomavirussen en redondovirussen, die mogelijk betrokken zijn bij de ontwikkeling van blaas- en keelkanker, maar het is nog te vroeg om dit met zekerheid te zeggen.

— Hoe veroorzaken virussen precies kanker?

Virussen kunnen direct deelnemen aan het tumorontwikkelingsproces, maar er is ook een indirect mechanisme. Het directe mechanisme ontstaat doordat het virus zich nestelt in het DNA van normale cellen en de celcyclus verstoort, zoals apoptose – het proces van celdood. Als gevolg hiervan ontstaat ongecontroleerde groei en deling van tumorcellen.

Het indirecte mechanisme is te wijten aan het cytopathische effect van het virus op normale lichaamscellen, waardoor eerst chronische ontstekingen in deze cellen ontstaan en vervolgens oncotransformatieprocessen op gang komen. Dit gebeurt ook bij infectie met sommige bacteriën, met name Helicobacter pylori, wat leidt tot chronische ontsteking van het maagslijmvlies, metaplasie (dit is een aanhoudende vervanging van cellen van het ene type door cellen van een ander type – in dit geval vindt vervanging door darmslijmvliescellen plaats) en uiteindelijk tot maagkanker.

Het is ook belangrijk om te begrijpen dat infecties met oncogeen potentieel niet altijd leiden tot de ontwikkeling van tumoren. Zo is de helft van de bevolking van ons land besmet met het Epstein-Barr-virus, maar niet iedereen ontwikkelt tumoren. Het verduidelijken van de oorzaak-gevolgrelatie “virus-tumor” met behulp van hightech apparatuur is een van de belangrijkste wetenschappelijke gebieden van ons centrum.

— Zijn er hypothesen: waarom krijgen sommige mensen kanker en anderen niet?

— We hebben een hypothese dat bepaalde virusvarianten het proces van oncogenese in gang zetten. Er zijn met name verschillende varianten van het humaan papillomavirus die als oncogeen worden erkend. Er is een preventief vaccin ontwikkeld tegen deze varianten.

Ons centrum onderzoekt momenteel varianten van andere virussen die mogelijk oncogeen zijn.

— Hoe ernstig is de leverkanker die wordt veroorzaakt door het hepatitis B- en C-virus?

Hepatitis B- en C-virussen veroorzaken de ontwikkeling van overeenkomstige hepatitis — inflammatoire leverziekten die chronische, langdurige vormen kunnen aannemen en zich kunnen ontwikkelen tot levercirrose en kwaadaardige tumoren, meestal hepatocellulaire kanker. Dragerschap van het hepatitis B-virus verhoogt bijvoorbeeld het risico op leverkanker met een factor 100, en in aanwezigheid van cirrose tegen een achtergrond van hepatitis B, met een factor 1000 in vergelijking met niet-geïnfecteerde mensen. Chronische hepatitis C verhoogt het risico op leverkanker met een factor 20. En een gecombineerde infectie met hepatitis B- en C-virussen verhoogt het risico op kanker met een factor 165. Dit is een zeer ernstig probleem voor de geneeskunde.

Volgens wereldwijde statistieken wordt meer dan tweederde van de gevallen van leverkanker in verband gebracht met het hepatitis B- en C-virus. Tegelijkertijd is leverkanker een vrij veelvoorkomende tumor ter wereld, die zeer agressief en moeilijk te behandelen is. Gemiddeld leven patiënten met deze ziekte 2 tot 6 maanden zonder behandeling vanaf de diagnose; slechts enkelen overleven de vijf jaar.

— Hoe moeilijk is het om huidkanker veroorzaakt door het Merkelcelpolyomavirus en het herpesvirus type 8 te behandelen?

— Merkelcelcarcinoom is een huidkanker die zich kan ontwikkelen als gevolg van blootstelling aan ultraviolette straling en het Merkelcelpolyomavirus. Deze hele virusfamilie bestaat uit negen subtypes die huidinfecties en infecties van verschillende organen en systemen veroorzaken. Tegenwoordig is de overgrote meerderheid van de volwassen bevolking besmet met dit virus en bedraagt de jaarlijkse incidentie van Merkelcelcarcinoom 0,7 gevallen per 100.000 inwoners. Carcinoom heeft een ongunstige prognose vanwege de hoge frequentie van metastasen. Bij de behandeling is het belangrijk om de immunologische markers in de tumor te bepalen, vooral bij patiënten met een verminderde immuniteit. Er bestaat momenteel geen vaccin om polyomavirussen te voorkomen.

Humaan herpesvirus type 8 is een herpesvirus dat geassocieerd wordt met Kaposi-sarcoom, een kwaadaardige tumor van vasculaire oorsprong. Antistoffen tegen het virus worden aangetroffen bij meer dan 25% van de volwassen bevolking en 90% van de hiv-geïnfecteerden. Kaposi-sarcoom is het meest significant in de hiv-geïnfecteerde groep: het komt bij hen 20.000 keer vaker voor dan bij de gemiddelde bevolking en 300 keer vaker dan bij patiënten met andere immuundeficiënties.

Naast het Kaposi-sarcoom wordt het herpesvirus type 8 in verband gebracht met de ontwikkeling van primair effusielymfoom (non-Hodgkin-lymfoom, dat wordt gekenmerkt door de ophoping van vocht met tumorlymfocyten in de lichaamsholten; co-infectie met het Epstein-Barr-virus komt vaak voor) en de ziekte van Castleman (een zeldzame niet-neoplastische lymfoproliferatieve ziekte met angiofolliculaire hyperplasie van de lymfeklieren).

— U zei dat een infectie met humaan T-lymfotroop virus en herpesvirus type 4 kan leiden tot tumoren van het lymfestelsel. Kunt u ons meer vertellen over deze virussen? Hoe worden deze kankers behandeld?

— Humaan T-lymfotroop virus is een retrovirus dat een chronische, levenslange infectie bij mensen veroorzaakt. Het leidt tot een algemene afname van de menselijke immuniteit, met als gevolg: een toename van de frequentie en ernst van infectieziekten, en veroorzaakt ook een progressieve aandoening van het zenuwstelsel (een chronische ontstekingsziekte van het centrale zenuwstelsel, gekenmerkt door een toename van spastische parese van de benen, disfunctie van de darmen en de blaas) en is uiteraard geassocieerd met de ontwikkeling van volwassen T-cellymfoom.

Er is geen effectieve behandeling voor een T-lymfotroopvirusinfectie; de focus ligt op het voorkomen van overdracht en de therapeutische zorg is gericht op de behandeling van geassocieerde ziekten. Deze patiënten krijgen corticosteroïden en immunomodulatoren voorgeschreven, evenals chemotherapie. Het levenslange risico op het ontwikkelen van een T-cellymfoom bij geïnfecteerde personen wordt geschat op 5%.

Het Epstein-Barr-virus of herpesvirus type 4 wordt wereldwijd bij 95% van de volwassen bevolking aangetroffen in de vorm van asymptomatische en latente vormen van infectie. De literatuur beschrijft het verband tussen de infectie en een aantal maligne neoplasmata – non-Hodgkinlymfoom, waaronder Burkitt-lymfoom, primair cerebraal lymfoom, Hodgkinlymfoom (lymfogranulomatose), nasofarynxcarcinoom, maagcarcinoom; en auto-immuunziekten, zoals systemische lupus erythematodes; er is informatie over de rol van infectie bij het ontstaan van het antifosfolipidensyndroom als oorzaak van een miskraam. De behandeling van deze ziekten vindt plaats volgens ontwikkelde protocollen.

— Welke andere bacteriën, naast Helicobacter pylori, veroorzaken de ontwikkeling van tumoren?

— Alleen Helicobacter pylori, die een bepaalde rol speelt bij de ontwikkeling van chronische gastritis, kanker en lymfomen van de maag.

— Kan kanker veroorzaakt worden door bepaalde parasieten? Bijvoorbeeld door platwormen?

– Ja. Twee wormen zijn type 1-kankerverwekkend: de bloedbot en de leverbot.

De eerste komt veel voor in tropische landen. De menselijke infectie vindt plaats door contact met verontreinigd water. De worm kan dan 40 jaar lang de organen van het urogenitale stelsel parasiteren, wat leidt tot chronische ontstekingen en uiteindelijk tot een kwaadaardige tumor in de blaas.

Leverbot komt veel voor in ons uitgestrekte land en in Aziatische landen. Besmetting vindt meestal plaats door het eten van rauwe vis waarin ziekteverwekkers achterblijven, waarna parasitering in de galwegen optreedt met mogelijke tumorontwikkeling.

— Welke soorten kanker veroorzaken bloed- en leverbotten? Hoe moeilijk is het om te genezen?

— Trematodosen zijn ziekten die worden veroorzaakt door parasitaire platwormen die behoren tot de klasse van de zuigwormen. Het Internationaal Agentschap voor Kankeronderzoek heeft de pathogenen van opisthorchiasis en clonorchiasis geclassificeerd als carcinogenen van categorie 1. Opisthorchiasis en clonorchiasis veroorzaken de ontwikkeling van galweginfecties, mechanische geelzucht, levercirrose en tumoren van het lever- en galsysteem — cholangiocarcinoom.

— Hoe vaak krijgen Russen te maken met kanker die veroorzaakt wordt door infecties?

— De prevalentie van oncogene virussen wereldwijd, en met name in Rusland, blijft een urgent probleem. Volgens het Wereldagentschap voor Kankeronderzoek bedraagt dit aantal in absolute aantallen 34-38 duizend nieuwe gevallen per jaar, waarbij meer dan de helft van de waarnemingen te wijten is aan de bacterie Helicobacter pylori.

In de dagelijkse medische praktijk in ons land wordt geen onderzoek gedaan naar de identificatie van oncogene micro-organismen. Daarom is het zeer relevant om een referentiecentrum op te zetten dat zich met deze problematiek kan bezighouden.

— Anderhalf jaar geleden werd in het Russisch Wetenschappelijk Centrum voor Chirurgie B.V. Petrovsky een referentiecentrum voor virale en infectieuze oncopathologie geopend. Hoeveel van dergelijke centra zijn er wereldwijd?

— Onderzoeksactiviteiten op het gebied van infectieuze oncopathologie zijn georganiseerd in kleine afdelingen, zowel in Rusland als wereldwijd. Dit betreft ongeveer 25 locaties wereldwijd: in Europa, Noord-Amerika en Aziatische landen, die deel uitmaken van onderzoeksinstituten en grote behandel- en diagnostische centra.

Ons referentiecentrum voor infectieuze en virale oncopathologie is het eerste in de Russische Federatie en het enige centrum binnen de structuur van het Ministerie van Onderwijs en Wetenschappen van de Russische Federatie dat zich bezighoudt met het vaststellen van het causale verband tussen de invloed van infectieuze agentia, voornamelijk oncogene virussen, op de ontwikkeling van tumoren. Ons referentiecentrum is onafhankelijk georganiseerd en houdt rekening met biologische veiligheid, waardoor we biomateriaal uit verschillende regio’s van Rusland kunnen bestuderen.

— Welke laboratoria zijn er in het centrum en wat doen ze? Hoeveel mensen werken er in het centrum?

— Het referentiecentrum bestaat uit drie groepen: een groep pathomorfologisch en immunohistochemisch onderzoek, een groep moleculaire biologie en genetica, en een groep elektronenmicroscopie. De collega’s van het referentiecentrum zijn veelal jonge, maar reeds ervaren artsen die, samen met senior mentoren, verenigd zijn door een gemeenschappelijk doel en taken. In het referentiecentrum ondergaat oncologisch materiaal alle stadia van modern pathomorfologisch onderzoek – van macroscopische beschrijving tot moleculair genetische diagnostische methoden. Bovendien heeft ons werk niet alleen een wetenschappelijke focus, maar ook een duidelijke oriëntatie op het oplossen van praktische problemen in de Russische gezondheidszorg.

— Onderzoekt u elk geval van kanker dat door virussen wordt veroorzaakt? Waarom, aangezien het behandelplan voor kanker niet verandert afhankelijk van de oorzaak van het ontstaan?

— We bestuderen elk geval van ontvangen biologisch materiaal, maar de reikwijdte van het onderzoek varieert afhankelijk van de specifieke ziekte van de patiënt en de behandelbehoeften van zijn arts. In sommige gevallen vormen we een “second opinion” die nodig is om de diagnose te verduidelijken in het kader van pathomorfologisch en immunohistochemisch onderzoek dat in een andere instelling wordt uitgevoerd. In sommige gevallen breiden we het panel van antilichamen uit voor immunohistochemisch en moleculair genetisch onderzoek om oncogene virussen en andere micro-organismen, evenals mogelijke genmutaties, te bepalen.

Er is momenteel inderdaad geen aparte etiotrope behandeling voor patiënten met virusgeïnduceerde tumoren, maar de behandelingstactieken kunnen in sommige gevallen, bijvoorbeeld bij maagkanker met een Epstein-Barr-infectie, worden aangepast met behulp van immunotherapie. De detectie van eiwitten en DNA van virussen, met name voor tumoren van de baarmoederhals, het baarmoederslijmvlies en de maag, is een belangrijke prognostische factor waarvan de behandeltactieken van de patiënt afhangen.

— De doelstellingen van het referentiecentrum zijn om diepgaander onderzoek te doen naar bekende virussen en infecties die kanker kunnen veroorzaken, en om te zoeken naar nieuwe potentiële bedreigingen. Wat hebt u tijdens de werkzaamheden van het centrum bereikt?

— Tijdens ons werk hebben we een uniek algoritme ontwikkeld voor het testen van oncologisch materiaal op oncogene micro-organismen. Tot nu toe is er een studie uitgevoerd om oncovirussen te identificeren in een grote hoeveelheid oncologisch materiaal in gebieden zoals maagkanker, darmkanker, prostaatkanker en borstkanker.

We hebben voorlopige gegevens verkregen, niet alleen over de prevalentie van oncogene virussen, maar ook over de regionale verspreiding onder de bevolkingsgroepen in de Russische Federatie. Hierdoor kunnen we regio’s identificeren met een verhoogde belasting van oncogene virussen en aanvullende factoren bestuderen die een rol spelen bij de ontwikkeling van tumoren.

— Wat zijn deze onderwerpen? Kunt u deze voorlopige gegevens delen?

— Onderwerpen uit de zuidelijke, Noord-Kaukasische, Noordwestelijke, Centrale districten en Sachalin. Maar ons onderzoek blijft statistisch significante cijfers opleveren, en voorlopige gegevens over een kleine steekproef kunnen misleidend zijn.

Al anderhalf jaar sporen we eiwitten en viraal DNA op in tumoren van de maag, prostaat, dikke darm en borstklier. De prevalentie van tumoren met gedetecteerde eiwitten en viraal DNA bedraagt op sommige plaatsen 40%, bijvoorbeeld bij darmkanker.

Globaal gezien komt hun prevalentie overeen met gegevens uit de wereldliteratuur, maar als we kijken naar de geografische spreiding in ons land, dan zijn er volgens onze gegevens regio’s met hogere infectiepercentages.

— Zijn er plannen om nieuwe centra te openen voor het verzamelen van statistieken?

— De wenselijkheid van het openen van nieuwe centra die zich bezighouden met infectieuze oncopathologie zal afhangen van de behoefte van de staat aan zeer gespecialiseerde monitoring van oncogene infectieuze micro-organismen.

— Hoe zal het centrum zich in de toekomst ontwikkelen? Welk onderzoek is in uw plannen opgenomen?

— Momenteel en in de nabije toekomst worden de collega’s van het referentiecentrum geconfronteerd met de problematiek van het uitvoeren van een vergelijkende evaluatie van de kankerincidentie bij Russen in verschillende regio’s van het land. Hiervoor is het noodzakelijk om pathomorfologische en immunohistochemische studies te blijven uitvoeren met verplichte diagnostiek van biomateriaal op de aanwezigheid van oncovirussen.

Daarnaast is het van groot belang om de omgevingsfactor te bestuderen die een rol speelt bij de ontwikkeling van oncologische ziekten in verschillende regio’s van ons land. In dit verband is het de bedoeling om een onderzoek uit te voeren naar de samenstelling van micro-elementen in het lichaam van inwoners van verschillende regio’s van Rusland om een mogelijk overschot of tekort aan essentiële micro-elementen te identificeren die verantwoordelijk zijn voor de toestand van het immuunsysteem van het menselijk lichaam, om zo de ontwikkeling van oncologische ziekten te voorkomen. Bron