Medicijn onderzoek wijst in de richting van nieuwe diabetesbehandelingen
Een medicijn dat momenteel in klinische onderzoeken wordt uitgevoerd als kankertherapie, kan ook bètacellen van de pancreas stimuleren om insuline af te scheiden, wat een voorheen onbekend mechanisme voor insulineregulatie bij diabetes type 2 aan het licht brengt, volgens een nieuwe studie door onderzoekers van Weill Cornell Medicine. De preklinische ontdekking, gerapporteerd op 9 november in Nature Chemical Biology, biedt een nieuw chemisch hulpmiddel voor het onderzoeken van de biologie van diabetes en zou de weg kunnen wijzen naar betere behandelingen voor de ziekte.
“We weten al een eeuw over insuline, maar als het gaat om de belangrijkste mechanismen die de insulinesecretie controleren, zijn er nog steeds veel dingen die onbekend zijn”, zegt senior auteur Dr. Shuibing Chen, directeur van het Center for Genomic Health en de Kilts Family hoogleraar chirurgie aan Weill Cornell Medicine.
Om te zoeken naar nieuwe insulineregulerende mechanismen, begonnen Dr. Chen en haar collega’s, waaronder eerste auteur Dr. Angie Chi Nok Chong, een postdoctoraal medewerker in het laboratorium van Dr. Chen, met het testen van een bibliotheek met medicijnen op kweken van bètacellen van de pancreas van muizen, op zoek naar verbindingen die de insulinesecretie stimuleerden als reactie op glucose.
“In plaats van een grootschalige screening van geneesmiddelen uit te voeren, hebben we besloten een gerichte bibliotheek op te zetten”, zegt Dr. Chen, die ook lid is van het Hartman Institute for Therapeutic Organ Regeneration bij Weill Cornell Medicine. “We hadden dus kandidaten waarvan we wisten dat ze betrokken zouden kunnen zijn bij bepaalde belangrijke biologische processen.”
Het onderzoek identificeerde drie verbindingen die de insulinesecretie bevorderden, waarvan er twee zich richtten op bekende insulineregulerende mechanismen in bètacellen van de pancreas. Een derde richtte zich echter op een eiwit genaamd CHEK2, dat vaak gemuteerd is bij kanker, maar niet eerder in verband werd gebracht met het glucosemetabolisme.
Samen met medewerkers van twee andere instellingen bevestigden de onderzoekers dat de verbinding de door glucose gemedieerde insulinesecretie verhoogt in meerdere tests op menselijke en niet-menselijke pancreascellen die in het laboratorium zijn gekweekt, en in verschillende muismodellen van type 2-diabetes. “Dat maakt de gegevens erg spannend, omdat ze in vitro echt consistent zijn van muis tot menselijke eilandjes , en van zowel muizen als niet-menselijke primaten in vivo ,” zei Dr. Chen.
Door het mechanisme nader te onderzoeken, ontdekte het team een voorheen onbekende moleculaire route die de insulinesecretie reguleert die bij meerdere zoogdiersoorten werkt. Dr. Chen zegt dat de verbinding die ze in hun eerste onderzoek hebben geïdentificeerd, genaamd AZD7762, een nuttig hulpmiddel belooft te zijn voor het onderzoeken van andere aspecten van de insulineregulatie.
“We hebben CHEK2 niet alleen geïdentificeerd als een potentieel medicijndoelwit; we kunnen AZD7762 ook gebruiken als een chemische sonde om nieuwe mechanismen voor de insulinesecretie te vinden en in de toekomst nieuwe doelwitten te vinden”, zei ze.
Hoewel AZD7762 momenteel in klinische onderzoeken wordt uitgevoerd als kankertherapie, is het onwaarschijnlijk dat het direct zal worden aangepast aan een nieuwe diabetesbehandeling. “De veiligheidsvereiste voor kankertherapie en diabetestherapie is totaal verschillend”, zei Dr. Chen, eraan toevoegend dat de bijwerkingen van het kankermedicijn het waarschijnlijk ongeschikt zouden maken voor langdurig gebruik bij een chronische aandoening zoals diabetes type 2. Verbindingen die CHEK2 alleen in bètacellen van de pancreas beïnvloeden, zouden echter zeer effectief kunnen blijken.
“Als we de toediening van de medicijnen aan bètacellen kunnen richten zonder andere cellen te beïnvloeden, zou dat een interessante onderzoeksbenadering kunnen zijn”, aldus Dr. Chen.
Het project heeft ook de basis gelegd voor de toekomstige ontwikkeling van geneesmiddelen. “We hebben de basis gelegd voor de chemische screening en testen in dier- en celmodellen”, zei Dr. Chen. “Als we in de toekomst iets interessants vinden, kan het onmiddellijk in deze pijplijn worden getest.”
