Een dodelijke schimmel doodde 10 wetenschappers die in een graf werkten. Het zou een doorbraak kunnen betekenen in de genezing van kanker

De schimmel die verantwoordelijk wordt gehouden voor de ‘mummievloek’ van Toetanchamon, kan binnenkort een krachtig nieuw wapen tegen leukemie worden.

• Een giftige schimmel heeft tien wetenschappers gedood die aan een graf in Polen werkten. Vermoedelijk heeft dezelfde schimmel ook de mensen gedood die 50 jaar eerder het graf van Toetanchamon hebben opgegraven.
• Aspergillus flavus heeft het potentieel om leukemiecellen succesvol aan te pakken en te vernietigen, maar medicijnen die ervan zijn afgeleid, moeten een langdurig goedkeuringsproces doorlopen.
• De nieuwe verbinding zou kanker kunnen doden door de celreproductie te verstoren.

Nadat in de jaren twintig van de vorige eeuw verschillende mensen vroegtijdig waren overleden na opgravingen in het graf van Toetanchamon, begonnen geruchten over een mummievloek zich te verspreiden. Toen er in de jaren zeventig meer sterfgevallen in een vergelijkbaar patroon plaatsvonden – tien wetenschappers stierven na het betreden van het graf van Casimir IV in Polen – vonden onderzoekers bewijs voor Aspergillus flavus , een giftige schimmelsporen die longinfecties kan veroorzaken. Wetenschappers vermoedden dat de schimmel ook mensen had aangetast die plotseling overleden na een bezoek aan het graf van Toetanchamon.

Hoewel schimmels giftig kunnen zijn, maken we er al bijna 100 jaar antibiotica van , zoals penicilline, afkomstig van de Penicillium- schimmel. En nu zou de schimmel die vele wetenschappers het leven kostte en geruchten over een mummievloek aanwakkerde, een krachtig kankerbestrijdend middel kunnen worden.

Uit een recent onderzoek, gepubliceerd in Nature Chemical Biology, blijkt dat bepaalde geïsoleerde verbindingen uit de schimmel A. flavus, zogenaamde ribosomaal gesynthetiseerde en post-translationeel gemodificeerde peptiden (RiPP’s), mogelijk succesvol zijn bij het aanpakken en vernietigen van leukemiecellen.

Hoewel er duizenden RiPP’s uit bacteriën zijn geïsoleerd en beschreven, is slechts een klein aantal RiPP’s uit schimmels gekarakteriseerd. Peptiden bestaan uit twee of meer aminozuren die door chemische bindingen met elkaar verbonden zijn, en aminozuren zijn de bouwstenen die de cel gebruikt om eiwitten te synthetiseren. Je kunt RiPP’s in wezen zien als mini-eiwitten, legt dr. José Larios uit, transplantatiehematoloog aan het Barbara Ann Karmanos Cancer Institute in Detroit.

Na het zuiveren van vier verschillende RiPP’s ontdekten onderzoekers dat de moleculen een unieke structuur van in elkaar grijpende ringen vormden, die ze “asperigimycinen” noemden, naar de schimmel waarin ze werden aangetroffen. Deze unieke structuur verstoort waarschijnlijk het celdelingsproces. Bovendien bleek, toen onderzoekers een lipide toevoegden aan één variant van de RiPP, dat deze even goed presteerde als de huidige, door de FDA goedgekeurde geneesmiddelen voor de behandeling van leukemie, cytarabine en daunorubicine.

“Kankercellen delen zich ongecontroleerd. Deze stoffen blokkeren de vorming van microtubuli, die essentieel zijn voor celdeling”, aldus hoofdonderzoeker Sherry Gao, PhD, in een persbericht .

Wanneer er geen natuurlijke celdood optreedt en oude of beschadigde cellen zich ongecontroleerd voortplanten, kan dit kanker veroorzaken. De nieuwe stof die onderzoekers hebben ontdekt, valt kankercellen aan door een cruciale stap in de celreproductie te verstoren, aldus Larios. Wanneer een cel zich voortplant, kopieert deze eerst al het genetische materiaal, beter bekend als DNA. Zodra het DNA is gekopieerd, moeten de gedupliceerde chromosomen naar de tegenovergestelde uiteinden van de cel migreren, een proces dat wordt gefaciliteerd door microtubuli, oftewel eiwitten in de cel. Het onderzoek suggereert dat deze nieuwe schimmel-RiPP-stof de organisatie van microtubuli verstoort, wat zou leiden tot een gebrekkige chromosoomsegregatie en daaropvolgende celdood, wat nodig is om kanker te behandelen. Dit mechanisme is vergelijkbaar met andere microtubuli- remmers die al in gebruik zijn.

De onderzoekers ontdekten dat de stoffen weliswaar effectief waren tegen leukemiecellen, maar dat ze weinig tot geen effect hadden op borst-, lever- of longkankercellen.

“Als oncoloog die leukemie behandelt, ben ik enthousiast over de ontdekking van een potentieel nieuwe cytotoxische stof”, zegt Larios. “Maar alle nieuwe, potentieel therapeutische stoffen hebben een lange en moeizame weg te gaan.”

Hoewel deze veelbelovende behandeling ons een nieuwe manier kan bieden om kanker te bestrijden, is het zeker niet de eerste keer dat schimmels in de medische wereld worden gebruikt.

“Het bestuderen van schimmels om medicijnen te kunnen bepalen, is een gevestigde discipline”, legt Larry Norton, MD, senior vice president van het Memorial Sloan Kettering Cancer Center in New York City, uit. Het begon met penicilline, en er zijn veel andere antibiotica die van schimmels zijn afgeleid, zegt hij. Er is ook een klasse geneesmiddelen genaamd cefalosporinen die worden gebruikt om bacteriële infecties te behandelen. En statines, die dodelijk zijn voor de biologie van andere schimmels, worden gebruikt om het cholesterol te verlagen en het risico op een hartaanval of beroerte bij mensen te verminderen. Daarnaast zijn er een paar schimmels die daadwerkelijk antikankeractiviteit hebben aangetoond. Eén ervan interfereert met een enzym genaamd PI3-kinase, dat zeer belangrijk is voor medicijnresistentie bij hormoongevoelige kankers zoals borstkanker, aldus Norton.

Natuurlijk zou leukemie niet direct met de potentieel dodelijke schimmel behandeld worden, maar zou er gebruik gemaakt worden van de chemische stof die uit de schimmel afkomstig is, zegt Norton. Maar als het medicijn vereist dat er een schimmel gekweekt wordt en de chemische stof vervolgens uit die schimmel verwijderd wordt, vooral op grote schaal (wat nodig zou zijn als de behandeling wordt goedgekeurd), dan zal het een zeer kostbare aangelegenheid zijn.

“Wanneer je chemicaliën hebt die afkomstig zijn van schimmels of planten, zoeken we naar manieren om deze te synthetiseren of kunstmatig te maken, zodat het praktisch is om ze in voldoende zuiverheid en in voldoende hoeveelheden te maken om ze als medicijn te kunnen gebruiken”, aldus Norton.

Voordat deze behandeling kan worden goedgekeurd, moet er een lang proces worden doorlopen; de gemiddelde tijd tussen ontdekking en goedkeuring door de FDA is tien jaar, aldus Larios. De nieuwe stof moet worden getest in preklinische modellen – waaronder cellijnen en dierproeven – om de werkzaamheid, de juiste dosering en mogelijke bijwerkingen te bepalen. Als deze onderzoeken effectief blijken, volgt er een fase I klinische studie om de veiligheid voor gebruik bij mensen te testen. Vervolgens moet de behandeling meerdere fasen van klinische studies bij mensen doorlopen voordat de FDA goedkeuring krijgt. Bovendien, zoals Norton aangeeft, moet de stof ook op grote schaal gesynthetiseerd kunnen worden.

Volgens een studie die eerder dit jaar in het Journal of the National Cancer Institute werd gepubliceerd , slaagt slechts ongeveer 10 procent van de geneesmiddelen die fase II-onderzoeken ingaan erin om FDA-goedkeuring te verkrijgen. De in deze studie gepresenteerde RiPP’s hebben dus nog een lange weg te gaan voordat ze mogelijk gebruikt kunnen worden voor de behandeling van leukemie bij patiënten.

Kankercellen staan erom bekend dat ze een onstabiel genoom hebben en snel verdubbelen. Dat schept de voorwaarden voor evolutie en selectie van resistentiemechanismen tegen bestaande behandelingen en therapieën. Daarom is het voor de kankerbehandeling gunstig dat er alternatieve behandelingen in de toekomst komen.

“Hoewel sommige vormen van kanker genezen kunnen worden met vroege opsporing of zelfs een beperkt aantal behandelcycli, vinden veel kankersoorten uiteindelijk een manier om resistent te worden tegen onze huidige medicijnen”, zegt Larios. “Elke nieuwe behandelingsmethode voor kanker is altijd spannend en hoopvol voor kankerpatiënten.”

Bron