Veroorzaakt antibiotica suikerziekte?
Talrijke studies hebben gemeld dat antibiotica tot diabetes kunnen leiden, zelfs na correctie voor verstorende variabelen. Dit onderzoek had tot doel het oorzakelijk verband tussen antibioticagebruik en diabetes vast te stellen in een landelijk representatief cohort. Deze retrospectieve cohortstudie omvatte volwassenen van 40 jaar of ouder die waren ingeschreven in het Koreaanse National Health Insurance Service-Health Screening Cohort. Blootstelling aan antibiotica werd beoordeeld van 2002 tot 2005 en nieuw gediagnosticeerde diabetes mellitus werd bepaald op basis van diagnostische codes en geschiedenis van antidiabeticagebruik van 2006 tot 2015. Het multivariate Cox-model voor proportionele gevaren werd gebruikt om het verband tussen antibioticagebruik en diabetesincidentie te beoordelen. De gemiddelde leeftijd van de 201.459 proefpersonen was 53,2 jaar. Mensen die 90 dagen of langer antibiotica gebruikten, hadden een hoger risico op diabetes (gecorrigeerde hazard ratio [aHR] 1,16, 95% betrouwbaarheidsinterval [BI] 1,07-1,26) in vergelijking met niet-gebruikers. Degenen die vijf of meer antibioticaklassen gebruikten, hadden een hoger risico op diabetes dan degenen die één antibioticaklasse gebruikten (aHR 1,14; 95% BI 1,06-1,23). De duidelijke dosisafhankelijke associatie tussen antibiotica en diabetesincidentie ondersteunt het oordeelkundige gebruik van antibiotica in de toekomst.
Invoering
Diabetes mellitus (DM) is een chronische stofwisselingsziekte die wordt gekenmerkt door een verhoogde nuchtere serumglucoseconcentratie, een verminderde glucosetolerantie en een verhoogd geglyceerd hemoglobinegehalte 1 . DM gaat vaak gepaard met dyslipidemie 2 , hypertensie of obesitas 3 en is een criterium voor het metabool syndroom. DM treft wereldwijd ongeveer 400 miljoen mensen. De prevalentie van DM is de afgelopen drie decennia verviervoudigd 4 . Veel landen hebben prioriteit gegeven aan de preventie van DM en zorgvuldige behandeling van reeds getroffen patiënten tijdens deze wereldwijde pandemie. Hoewel verschillende oorzaken, zoals genetische aanleg, ongezonde voeding en sedentaire levensstijl, belangrijke drijfveren zijn voor DM, blijven de pathofysiologie en etiologie van deze ziekte onduidelijk.
De darmmicrobiota omvat micro-organismen die symbiotisch bestaan maar gemakkelijk kunnen worden verstoord door medicijnen 6 , 7 . Eerdere studies hebben het effect van antibiotica op de darmflora onderzocht in diermodellen en in prospectieve menselijke cohorten 8 , 9 . Breedspectrumantibiotica tasten de darmgemeenschap aan, waardoor de taxonomische rijkdom en diversiteit snel afneemt 10 . Bij zuigelingen en kinderen met een onontwikkeld microbioom kan het effect van antibiotica op het darmmicrobioom groter zijn. Observationele studies hebben aangetoond dat vroeg antibioticagebruik kan leiden tot obesitas, wat kan worden gemedieerd door veranderingen in het darmmicrobioom 11 , 12 , 13 .
De nauwe relatie tussen obesitas en DM is gemeld. Overmatige adipositas is de sterkste risicofactor voor type 2 en niet-insulineafhankelijke DM 3 . Naast obesitas zijn de effecten van antibiotica op het microbioom die kunnen leiden tot DM type 2 onderzocht 14 , 15 , 16 . De associatie tussen antibioticagebruik en DM-incidentie in deze studies is echter inconsistent 17 en studies over deze relatie ontbreken bij Aziatische populaties. Bovendien zijn de resultaten van eerdere onderzoeken gedeeltelijk vertekend door de body mass index (BMI), leefstijlfactoren, gezinsinkomen en familiegeschiedenis van DM 16 . Bovendien waren eerdere onderzoeken geneigd om bias met betrekking tot antibioticagebruik te herinneren17 . Daarom is een grootschalig populatiecohortonderzoek met gezonde volwassenen nodig om de relatie tussen antibioticagebruik en DM te bepalen. Daarom analyseerden we gegevens uit de Korean National Health Insurance Service-Health Screening Cohort (NHIS-HEALS) database 18 , 19 , een landelijk representatief cohort onder Koreanen, om het verband tussen antibioticagebruik en de incidentie van DM te beoordelen.
Methoden:
Gegevensbron en onderzoeksopzet
Deze studie maakte gebruik van gegevens uit de NHIS-HEALS (NHIS-2020-2-089) 2002-2015. Deze database is een cohort van deelnemers die een gezondheidsscreening hebben ondergaan die is verstrekt door de NHIS. In Zuid-Korea komen verzekeraars van ≥ 40 jaar in aanmerking voor een tweejaarlijks algemeen nationaal gezondheidsonderzoek. Van dit gezondheidsonderzoek bevat de database informatie over demografische variabelen, gezondheidsgedrag, laboratoriumresultaten, gegevens over het gebruik van klinische en poliklinische klinieken en voorschrijfgegevens. De door de overheid beheerde nationale database met gezondheidsclaims, zoals NHIS-HEALS, bestrijkt ongeveer 98% van de bevolking van Zuid-Korea en kan worden gebruikt voor onderzoek. De NHIS stelt haar database ter beschikking voor onderzoeksdoeleinden, zoals epidemiologische studies, en de geldigheid ervan is elders in detail beschreven 20 , 21. Deze populatiegebaseerde cohortstudie is goedgekeurd door de Institutional Review Board van het Seoul National University Hospital (IRB-nummer: E-2104-195-1214). De eis van geïnformeerde toestemming van de deelnemers werd opgeheven door de Institutional Review Board van het Seoul National University Hospital, aangezien de NHIS-HEALS-database is geanonimiseerd volgens strikte vertrouwelijkheidsrichtlijnen. Deze studie voldeed aan de principes van de Verklaring van Helsinki en alle methoden werden uitgevoerd in overeenstemming met relevante richtlijnen en voorschriften.
Studiepopulatie
De NHIS-HEALS-database biedt gezondheidsscreeningsgegevens voor personen van 40-79 jaar in 2002 19. We identificeerden 334.626 deelnemers die in 2002-2005 een gezondheidsscreening ondergingen en sloten 858 deelnemers uit die stierven vóór de indexdatum van 1 januari 2006, 50.032 deelnemers met de diagnose DM vóór de indexdatum, 1169 deelnemers die al antidiabetica hadden gekregen, 9174 deelnemers met nuchtere bloedsuikerspiegels (FBS) ≥ 126 mg/dL, 12.204 deelnemers gediagnosticeerd met kanker en 30.127 deelnemers gediagnosticeerd met hart- en vaatziekten (CVD) vóór de indexdatum om andere mogelijke redenen voor antibioticagebruik te corrigeren, zoals onderliggende infectie bij immuungecompromitteerde patiënten . Bovendien hebben we deelnemers met ontbrekende variabelen uitgesloten. Ten slotte omvatte de analyse gegevens van 201.459 deelnemers (Fig. 1 ).
Studie steekproef selectie.
Belangrijkste variabelen
Belangrijkste uitkomstvariabele
De belangrijkste uitkomst was een nieuwe diagnose van DM tussen 2006 en 2015. De incidentie van DM werd geïdentificeerd als nieuw verschenen International Classification of Diseases, 10e revisie (ICD-10) codes (E10-E14) en het voorschrijven van antidiabetica (aanvullende tabel 1 ). . Persoonsjaren en aangepaste hazard ratio’s (HR’s) werden berekend op basis van de eerste datum van DM-diagnose.
Vaststelling van antibioticagebruik
De blootstellingsvariabelen waren het aantal cumulatieve dagen antibioticavoorschrift en antibioticaklassen van 2002 tot 2005. Antibioticaklassen werden bepaald met behulp van de claimdatabase en gedefinieerd volgens de Anatomical Therapeutic Chemical (ATC) classificatie van geneesmiddelen als macroliden van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO). , penicilline, cefalosporine, fluoroquinolonen, sulfonamiden, lincosamiden, tetracyclines en andere 22 , 23 , 24 . (Aanvullende tabel 2) Het aantal cumulatieve dagen waarop antibiotica zijn voorgeschreven, werd onderverdeeld in 0, 1-29, 30-89 en 90 of meer dagen. Het aantal antibioticaklassen werd gecategoriseerd als 0, 1, 2, 3, 4 en 5 of meer. De cumulatieve dagen van antibioticagebruik en het aantal antibioticaklassen zijn apart geëxtraheerd in de NHIS-database. Statistische analyses werden onafhankelijk uitgevoerd in afzonderlijke modellen, waardoor de mogelijkheid van interactie tussen deze twee variabelen werd geëlimineerd. De antibiotica niet-gebruiker of de laagste antibiotica gebruikersgroepen werden gebruikt als referentiegroepen voor analyses. Bij correctie voor de indicaties voor antibioticagebruik, namelijk de infectiebronnen, is de laagste antibioticagebruikersgroep als referentie gebruikt om multicollineariteit te voorkomen. De toepassing van operationele definities van antibioticagebruik van deze studie en eerdere studies zijn gegeven in aanvullende tabel 1 .
Vaststelling van covariaten
De beschouwde covariabelen omvatten leeftijd (continu, jaren), geslacht (categorisch, mannen en vrouwen), BMI (categorisch, < 18,5, 18,5-22,9, 23-24,9 en ≥ 25 kg/ m²), roken (categorisch, nooit gerookt, voormalig roker en huidige roker), alcoholgebruik (categorisch, geen, ≤ 2 en ≥ 3 keer per week), fysieke activiteit (categorisch, geen, 1–4 en 5–7 keer per week), gezinsinkomen (categorisch, eerste, tweede, derde en vierde kwartiel), woonplaats (categorisch, kapitaal, grootstedelijk en landelijk), familiegeschiedenis van DM (categorisch, ja en nee), Charlson comorbiditeitsindex (CCI, categorisch, 0, 1-2 en ≥ 3), FBS (continu, mg/dL), totaal cholesterol (continu, mg/dL), gebruik van zuurremmers (categorisch, ja en nee) en infectieziekten (categorisch, ja en nee). Infectieziekten omvatten aandoeningen van de luchtwegen; urineweginfecties; huid-, weke delen-, bot- en gewrichtsinfecties (SSTBJ); en intra-abdominale infecties (aanvullende tabel 3 ).
BMI werd berekend door het gewicht in kilogrammen te delen door het kwadraat van lengte in meters en werd gecategoriseerd als ondergewicht, normaal, overgewicht of obesitas (respectievelijk < 18,5, 18,5-22,9, 23-24,9 en ≥ 25 kg/m 2 ) ) op basis van de criteria voor Azië en de Stille Oceaan van de WHO 25 . Het gezinsinkomen werd afgeleid uit de verzekeringspremies. Het eerste en vierde kwartiel vertegenwoordigen respectievelijk het laagste en hoogste huishoudinkomen. De CCI, die comorbiditeiten zoals chronische obstructieve longziekte en astma omvat, werd gebruikt om comorbiditeiten uit claimgegevens in overweging te nemen 26 . Het gebruik van zuuronderdrukkers, gedefinieerd als histamine-2-receptorantagonisten en protonpompremmers, werd ook geregistreerd in de claimsdatabase.
De redenen voor antibioticagebruik; met andere woorden, de indicaties voor antibioticagebruik werden als covariaten beschouwd. Vijf systemen werden overwogen: luchtwegaandoeningen, urineweginfecties, SSTBJ, intra-abdominale infecties en andere (aanvullende tabel 3 ) 27 , 28 , 29 . De belangrijkste en meest voorkomende infectiediagnoses werden voor elk systeem in overweging genomen. Deze bronnen van infecties werden beschouwd als belangrijke verstorende factoren, aangezien DM infecties kan veroorzaken en tot het gebruik van antibiotica kan leiden. Bij het stellen van de diagnose infectieziekten zocht de NHIS-database binnen één hoofddiagnose die de arts toekende.
statistische analyse
Multivariate Cox proportionele gevarenmodellen werden gebruikt om de aangepaste hazard ratio’s (aHR’s) en 95% betrouwbaarheidsintervallen (BI’s) van DM te schatten op basis van antibioticagebruik na correctie voor alle hierboven beschreven covariaten. Voor analyses waren niet-antibiotica-gebruikers de referentiegroep om het risico van de cumulatieve dagen van het voorschrijven van antibiotica te beoordelen. Bovendien werd de groep die slechts één klasse antibiotica gebruikte als referentie gebruikt voor de analyse van het klassenummer van antibiotica, aangezien de volledig aangepaste modellen de infectiebron als een covariabele beschouwden. Daarnaast werden wash-out perioden van 1, 2 en 3 jaar toegepast op de proefpersonen om protopathische bias te minimaliseren. Verder hebben we gestratificeerde subgroepanalyses uitgevoerd voor alle covariaten. Alle datamining en analyses werden uitgevoerd met behulp van SAS-versie 9.4 (SAS Institute, Cary, NC, VS). Statistische significantie werd gedefinieerd als een P <0,05.
Resultaten
De basislijnkenmerken van de 201.459 deelnemers zijn weergegeven in tabel 1 . De groep die geen antibiotica gebruikte, bestond uit 24.178 personen. Onder antibioticagebruikers bevatten de subgroepen van cumulatieve dagen waarop antibiotica werden voorgeschreven (1-29, 30-89 en ≥ 90 dagen) respectievelijk 107.618, 55.958 en 13.705 deelnemers. De gemiddelde leeftijd (standaarddeviatie) van de totale populatie was 53,18 (8,5) jaar. Vergeleken met niet-antibiotica-gebruikers hadden deelnemers die langer antibiotica gebruikten (≥ 90 dagen) een hogere BMI en gebruikten ze vaker zuurremmers. De beschrijvende kenmerken van deelnemers met de diagnose infectieziekten worden beschreven in aanvullende tabel 4.. Hoewel het aantal patiënten met een antibioticavoorschrift 177.281 bedroeg, bedroeg het aantal infectieziektediagnoses minder dan 64.807, waarover later meer.
De associatie tussen de cumulatieve dagen van het voorschrijven van antibiotica en de incidentie van DM wordt weergegeven in tabel 2 en aanvullende tabel 5 .. We zagen een duidelijke dosis-responsrelatie tussen DM en cumulatieve antibioticavoorschriftdagen. Een volledig aangepast Cox-model voor proportionele gevaren (model 3) toonde een hoger risico op DM in de groep met ≥ 90 dagen antibioticagebruik (aHR 1,16, 95% BI 1,07-1,26) in vergelijking met niet-gebruikers. Bovendien vertoonden alle modellen een hoger risico bij langdurig gebruik (≥ 90 dagen). In Model 3 waren de aHR’s voor DM-risico in de groepen met antibioticagebruik van 30-89 en 1-29 dagen 1,04 (95%-BI 0,97-1,11) en 0,98 (95%-BI 0,93-1,04) vergeleken met niet-gebruikers (p voor trend < 0,001). Gebruikmakend van de 1-29 cumulatieve dagen van als referentie, was de dosis-responsrelatie onveranderd (p voor trend < 0,001) en bleef ≥ 90 dagen antibioticagebruik statistisch significant (aHR 1,18, 95% BI 1,11-1,26).5 ).
De resultaten van de subgroepanalyses, gestratificeerd naar alle covariaten in Model 3, worden weergegeven in Tabel 3 . In totaal werden 13.766 patiënten nieuw gediagnosticeerd met DM tijdens de follow-upperiode. Ook hebben we analyses uitgevoerd met wash-out perioden. Wanneer een wash-outperiode van 1, 2 en 3 jaar was opgenomen, vergeleken met de groep die geen antibiotica gebruikte, waren de aHR’s voor ≥ 90 dagen antibioticagebruik 1,13 (95% BI 1,04–1,23), 1,12 (95% BI 1,03– 1,22) en 1,11 (95% BI 1,01-1,22), respectievelijk. Het risico op DM was hoger in de groep met langdurig antibioticagebruik. Het was onwaarschijnlijk dat de associatie tussen antibioticagebruik en het risico op DM-incidentie zou worden gewijzigd door leeftijd, BMI, rookstatus, alcoholgebruik, fysieke activiteit, gezinsinkomen, familiegeschiedenis van DM, CCI, totaal cholesterol en gebruik van zuurremmers.
De associaties tussen de incidentie van DM en het aantal antibioticaklassen worden weergegeven in tabel 4 en aanvullende tabel 6 . Vergeleken met degenen die één klasse antibiotica gebruikten, hadden deelnemers die vijf of meer antibioticaklassen gebruikten een hoger risico op DM (aHR 1,14, 95% BI 1,06-1,23), met indicaties voor antibiotica als covariabelen (tabel 4 ). Representatieve voorbeelden van antibiotica voor elke antibioticaklasse en de belangrijkste indicaties voor antibioticagebruik worden weergegeven in aanvullende tabellen 2 en 3 . De analyses van het aantal antibioticaklassen en de incidentie van DM zonder indicaties voor antibiotica als covariabelen worden weergegeven in aanvullende tabel 6. Vergeleken met de groep die geen antibiotica gebruikte, hadden deelnemers die vijf of meer antibioticaklassen gebruikten een hoger risico op DM-incidentie (aHR 1,11, 95% BI 1,03-1,19).
Discussie
De resultaten van deze studie leverden real-world bewijs van een dosisafhankelijke relatie tussen de incidentie van DM en de cumulatieve dosis en het aantal klassen van antibioticavoorschriften. Deze retrospectieve cohortstudie is de eerste in Azië die deze associatie tussen antibioticagebruik en nieuw gediagnosticeerde DM laat zien in een landelijk representatieve populatie. Verder hebben we gecorrigeerd voor verschillende verstorende factoren, zoals de indicatie voor antibioticagebruik, en hebben we een wash-out-analyse gegeven om mogelijke indicaties en protopathische vooroordelen aan te pakken.
Onze resultaten komen overeen met die van eerdere studies die een verband aantonen tussen antibioticagebruik en de incidentie van DM. Yuan et al. 17 voerde een prospectieve cohortstudie uit met 114.210 vrouwelijke Amerikaanse verpleegkundigen met follow-up uitgevoerd van 2008 tot 2017. Die studie werd echter beperkt door de opname van alleen vrouwen, het gebrek aan analyse van individuele antibioticaklassen en het risico op recall-bias. Een retrospectieve cohortstudie op basis van Amerikaanse veteranen in New York door Davis et al. 15 met follow-up uitgevoerd van 2004 tot 2014 toonden aan dat het gebruik van cefalosporine, macrolide en penicilline geassocieerd was met een hogere incidentie van DM. Een Deens populatiegebaseerd case-control onderzoek door Mikkelsen et al. 16suggereerde ook dat antibioticagebruik tot DM zou kunnen leiden; ze voerden ook analyses uit voor elke antibioticaklasse.
Ondanks studies die een positieve associatie rapporteren, hebben andere studies een nul associatie tussen antibioticagebruik en DM gerapporteerd. Na rigoureuze correctie voor verstorende factoren zoals BMI, etniciteit, woonplaats, ouderlijke voorgeschiedenis van DM, dieet, fysieke activiteit en CCI waarmee andere onderzoeken geen rekening konden houden, vond een longitudinaal cohortonderzoek in Alberta, Canada, geen verband tussen antibiotica en DM- incidentie. Ye en anderen meldden dat eerdere onderzoeken op basis van administratieve gezondheidsdatabases beperkt waren in het controleren voor belangrijke confounders met betrekking tot levensstijlgedrag en sociaaleconomische en demografische factoren. Desalniettemin, terwijl onze studie ook corrigeerde voor belangrijke verstorende factoren, zagen we een positieve relatie tussen antibioticagebruik en DM in een landelijk representatief cohort. Eerdere studies hebben een hogere prevalentie van type 2 DM bij Oost-Aziaten dan bij Europeanen gemeld bij mensen met een vergelijkbare BMI of middelomtrek 32 . Zo hebben Spracklen et al. 33identificeerde nieuwe genetische loci geassocieerd met type 2 DM bij 433.540 Oost-Aziatische individuen en voerde de grootste meta-analyse uit van type 2 DM bij Oost-Aziatische individuen. Deze cumulatieve bevindingen ondersteunen de noodzaak om het verband tussen antibioticagebruik en DM-incidentie te bestuderen, vooral bij Oost-Aziaten of Koreanen, waar DM vaker voorkomt, deels vanwege genetische gevoeligheid.
Hoewel verschillende mechanismen voor de relatie tussen antibiotica en de incidentie van DM zijn voorgesteld, blijft definitief bewijs ongrijpbaar. Het huidige plausibele mechanisme gaf aan dat antibiotica de darmflora kunnen verstoren, wat kan leiden tot DM bij kwetsbare populaties. Gegevens uit diermodellen hebben aangetoond dat antibiotica de insulineresistentie kunnen verhogen en de darmflora kunnen veranderen, waardoor de gevoeligheid voor het metabool syndroom toeneemt 34 . Personen met pre-DM, type 2 DM of metabool syndroom hebben een veranderde darmmicrobiota en een onbalans in de hoeveelheid korteketenvetzuren (SCFA’s), intestinale metabolieten die microbiota-fermentatie produceren 35 , 36. Andere studies hebben aangetoond dat bij SCFA’s verhoogde butyraatspiegels leidden tot een verbeterde insulinerespons in bètacellen van de pancreas, terwijl verhoogd propionaat veroorzaakt door verminderde absorptie door de gastheer het risico op type 2 DM verhoogde 37 . Het moleculaire mechanisme en de belangrijkste hypothesen van de relatie tussen antibiotica en diabetes worden geïllustreerd in Fig. 2 .
Mogelijke hypothesen met betrekking tot de relatie tussen antibioticagebruik en verhoogd risico op diabetes.
Onze belangrijkste resultaten worden gepresenteerd met en zonder wash-out-periodeanalyses, die beide statistisch significante associaties lieten zien tussen antibioticagebruik en de incidentie van DM. Bovendien had in de gestratificeerde analyse geen subgroepclassificatie invloed op de associatie tussen antibiotica en DM. Leeftijd, BMI, leefstijlfactoren, gezinsinkomen, familiegeschiedenis van DM, CCI, totaal cholesterol en zuurremmersgebruik hadden geen invloed op de associatie tussen antibiotica en DM, zelfs niet in de aangepaste modellen. We hebben het gebruik van zuurremmende middelen als een covariabele opgenomen omdat protonpompremmers ook de darmflora kunnen verstoren en kunnen bijdragen aan de incidentie van DM. Yuan et al. 38toonde aan dat regelmatig gebruik van protonpompremmers geassocieerd was met een hoger risico op type 2 DM en dat het risico toenam bij langer gebruik op basis van de Nurses’ Health Study en Health Professionals Follow-up Study. Daarentegen hebben we geen interactie waargenomen tussen het gebruik van zuurremmers en de incidentie van DM, zelfs niet in gestratificeerde analyses.
Een aandachtspunt is het feit dat hoewel het aantal voorgeschreven antibiotica ongeveer 180.000 bedroeg, het aantal diagnoses van infectieziekten gelijk was aan of minder dan ongeveer een derde van dit aantal. Dit specifieke fenomeen kan om twee redenen zijn opgetreden. De eerste en belangrijkste reden is dat onze analyse over de infectieziekten in de Koreaanse NHIS-HEALS-database slechts één hoofddiagnose in overweging nam voor het ziekenhuis- of kliniekbezoek van elke patiënt voor het analyseren van nauwkeurige informatie over antibiotica-indicaties. Vanwege de kenmerken en structuur van de gegevens over gezondheidsclaims, kunnen de indicaties voor het gebruik van antibiotica daarom vervat zitten in een van meerdere nevendiagnoses die we niet konden detecteren. De onderliggende infecties konden dus niet worden gedetecteerd in onze analyse.39 . Desalniettemin rechtvaardigde en vereiste dit ernstige overmatige gebruik of misbruik van antibiotica in Korea gemakkelijk de noodzaak om het effect te evalueren en te analyseren dat antibiotica zouden kunnen hebben op andere ziekten, zoals diabetes.
Robuuste gevoeligheidsanalyses en een duidelijke dosisafhankelijke relatie versterkten de geloofwaardigheid van onze resultaten. De sterke punten van onze studie waren ook de analyse van een grote populatie van de NHIS bestaande uit meer dan 200.000 personen en het gebruik van nauwkeurige elektronische medische dossiers om terugroepbias te voorkomen. Bovendien was de follow-upduur > 10 jaar, wat de geloofwaardigheid van onze resultaten verhoogde. Bovendien hebben we gecorrigeerd voor mogelijke verstorende factoren, waaronder leeftijd, BMI, leefstijlfactoren, gezinsinkomen, familiegeschiedenis van DM, CCI, serumcholesterolwaarden en gebruik van zuurremmers. We zagen significant hogere HR’s voor de incidentie van DM bij deelnemers die vijf of meer cumulatieve antibioticaklassen hadden gebruikt in vergelijking met degenen die één klasse antibiotica gebruikten.
Onze overweging van zowel de cumulatieve dagen van het voorschrijven van antibiotica als het aantal antibioticaklassen versterkten onze hypothese verder. In dit onderzoek zijn voor de analyses aparte Cox proportionele gevarenmodellen gebruikt met betrekking tot cumulatieve dagen antibioticaabonnementen en het aantal antibioticaklassenabonnementen. Dat wil zeggen, de cumulatieve dagen van antibiotica en het aantal antibioticaklassen zijn onafhankelijke variabelen in elke verschillende analyse. Deze verschillende analyses waren bedoeld om het effect van antibioticagebruik op diabetes vanuit verschillende invalshoeken te evalueren. Daarom kan de mogelijkheid van een interactie tussen antibioticaklassenummer en cumulatieve gebruikte dagen worden uitgesloten. Het is waar dat het aantal antibioticaklassen en de cumulatieve voorgeschreven dagen een positieve correlatie kunnen hebben. Degenen die langer antibiotica gebruikten, hadden veel antibiotica kunnen proberen, mogelijk vanwege micro-organismen die resistent zijn tegen antibiotica tijdens het voorschrijven van antibiotica. Deze twee proxy’s voor het gebruik van antibiotica zijn echter op verschillende manieren uit de NHIS-database gehaald. Met andere woorden, er werden twee onafhankelijke variabelen overwogen voor het definiëren van het gebruik van antibiotica.
Het feit dat de indicatie voor antibiotica als een covariabele werd beschouwd, versterkt ook onze resultaten. De reden hiervoor was dat DM niet alleen veroorzaakt kon worden door antibiotica, maar ook door de indicatie voor het gebruik van antibiotica. We hebben ook uitspoelperiodes tot 3 jaar na antibioticabehandeling opgenomen om te corrigeren voor protopathische vooroordelen veroorzaakt door omgekeerde causaliteit. Ten slotte hebben we deelnemers uitgesloten met reeds bestaande hoge nuchtere bloedglucosewaarden om de incidentie van nieuw optredende DM nauwkeuriger te meten.
Deze studie had verschillende beperkingen. Hoewel we deelnemers hebben uitgesloten die al antidiabetische medicatie hadden voorgeschreven of met hoge nuchtere bloedglucosewaarden, is er de mogelijkheid van omgekeerde oorzaak als gevolg van niet-gediagnosticeerde prediabetische patiënten. DM kan de immuunfunctie schaden; zo zijn diabetespatiënten vatbaarder voor infecties, wat hun behoefte aan antibiotica zou kunnen vergroten. Om deze tekortkoming te verhelpen, omvatte onze gevoeligheidsanalyse wash-out-periodeanalyses, die statistisch significante HR’s aan het licht brachten en ook de indicatie voor antibiotica als covariaten bevatten. Bovendien leverde de NHIS-HEALS-database niet de geglyceerde hemoglobinewaarden 19omdat deze meting niet werd meegenomen in de routinecontroles. Ook bevatte onze analyse met infectieziekten als covariaten slechts één hoofddiagnose in de NHIS-HEALS-database, zoals hierboven vermeld, wat de discrepantie kan verklaren tussen degenen met de diagnose infectieziekten en het voorschrijven van antibiotica. Met andere woorden, we hebben duidelijke indicaties voor antibiotica meegenomen in de analyse. In de toekomst zijn studies nodig die zowel de hoofd- als meerdere nevendiagnoses voor antibiotica-indicaties in aanmerking nemen. Bovendien kon onze studie het exacte DM-type (type 1 of type 2) niet vaststellen, hoewel een hoog percentage nieuw gediagnosticeerde DM type 2 40 was , gezien de leeftijd van de totale onderzoekspopulatie. Patiënten met type 1 DM worden over het algemeen eerder in het leven gediagnosticeerd. Ten slotte, hoewel onze zorgvuldige statistische analyses een dosis-responsrelatie aantoonden tussen antibioticagebruik en diabetesincidentie, is het feit dat slechts 4 jaar antibioticagebruik van 2002 tot 2005 werd overwogen een inherente beperking van onze onderzoeksopzet. Desalniettemin is van 2006 tot 2015 nieuw gediagnosticeerde diabetes vastgesteld en zijn aanvullende wash-out-periodeanalyses uitgevoerd om een causaal verband tussen antibiotica en diabetes af te leiden. Verdere studies met langere en meer tijdige follow-up perioden zijn nodig om deze associatie beter te onderzoeken. Al met al bleef de significante dosis-responsrelatie tussen antibiotica en de incidentie van DM behouden, zelfs na nauwgezette overweging van mogelijke verstorende variabelen. Deze bevinding suggereert de noodzaak van het oordeelkundig voorschrijven van antibiotica,42 , 43 .
Hoewel deze bevindingen op dit moment niet noodzakelijk de noodzaak doen ontstaan om de manier waarop we antibiotica of klinische praktijkrichtlijnen voorschrijven te veranderen, biedt deze retrospectieve cohortstudie de mogelijkheid dat antibiotica het risico op diabetes in de toekomst zouden kunnen verhogen. Verdere studies bij mensen en dieren zijn nodig om de exacte causale relatie en het mechanisme van dit fenomeen te bepalen.
https://www.nature.com/articles/s41598-021-01125-5
Pas op met antibiotica, teveel kan leiden tot diabetes
Gebruikt u antibiotica bij kiespijn, hoofdpijn of koorts? Wees gewaarschuwd!
Te veel inname van antibiotica kan het risico op het ontwikkelen van diabetes type 2 verhogen, heeft een nieuwe studie gewaarschuwd.
Mensen die diabetes type 2 ontwikkelden, hadden de neiging om in de jaren voorafgaand aan de diagnose meer antibiotica te nemen dan mensen die de aandoening niet hadden, ontdekten onderzoekers.
Een persoon ontwikkelde diabetes, die werd gekenmerkt door hoge bloedsuikerspiegels, wanneer het individu niet genoeg van het hormoon insuline kon produceren of insuline niet goed werkte om suiker uit de bloedbaan te verwijderen.
“In ons onderzoek ontdekten we dat mensen met type 2-diabetes significant meer antibiotica gebruikten tot 15 jaar voorafgaand aan de diagnose in vergelijking met gezonde controles,” zei een van de auteurs van het onderzoek, Kristian Hallundbak Mikkelsen, van het Gentofte Hospital in Hellerup, Denemarken.
“Hoewel we uit deze studie geen causaliteit kunnen afleiden, doen de bevindingen de mogelijkheid vermoeden dat antibiotica het risico op diabetes type 2 zouden kunnen verhogen. Een andere even overtuigende verklaring kan zijn dat mensen in de loop van de jaren diabetes type 2 ontwikkelen en een groter risico op infectie lopen. gedurende die tijd,” zei Mikkelsen.
Als onderdeel van de populatiegebaseerde case-control studie, die werd gepubliceerd in het Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, volgden onderzoekers antibioticavoorschriften voor 170.504 mensen met diabetes type 2 en voor 1,3 miljoen mensen die geen diabetes hadden.
De onderzoekers identificeerden de proefpersonen met behulp van records uit drie nationale gezondheidsregistraties in Denemarken.
Mensen met diabetes type 2 vulden gemiddeld 0,8 recepten per jaar in. Het percentage was slechts 0,5 voorschriften per jaar onder de controlepersonen van het onderzoek. Personen die meer recepten invulden, hadden meer kans om te worden gediagnosticeerd met type 2-diabetes.
Veel soorten antibiotica waren geassocieerd met een hoger risico op diabetes, maar er was een sterker verband met het gebruik van smalspectrumantibiotica zoals penicilline V.
Eerder onderzoek heeft aangetoond dat antibioticabehandelingen de bacteriën in de darm van een persoon kunnen veranderen. Studies suggereren dat bepaalde darmbacteriën kunnen bijdragen aan het verminderde vermogen om suiker te metaboliseren bij mensen met diabetes.
Gebruik van antibiotica en risico op diabetes type 2: een populatiegebaseerd case-control-onderzoek
Het bewijs dat bacteriën in de menselijke darm het metabolisme van voedingsstoffen kunnen beïnvloeden, stapelt zich op. We onderzochten of het gebruik van antibiotica het risico op het ontwikkelen van diabetes type 2 beïnvloedt en of het effect kan worden toegeschreven aan specifieke soorten antibiotica.
Methoden:
We hebben tussen 1 januari 2000 en 31 december 2012 een populatiegebaseerd patiëntcontroleonderzoek uitgevoerd naar gevallen van diabetes type 2 in Denemarken (5,6 miljoen inwoners). en het Deense personenregister werden samengevoegd.
Resultaten:
De odds ratio (OR) die type 2-diabetes associeerde met blootstelling aan antibiotica van welk type dan ook, was 1,53 (95% betrouwbaarheidsinterval 1,50-1,55) met een terugbetaling van meer dan of gelijk aan 5 versus 0-1 voorschriften. Hoewel geen enkele groep antibiotica specifiek geassocieerd was met het risico op type 2 diabetes, werden iets hogere OR’s voor type 2 diabetes gezien met smalspectrum- en bacteriedodende antibiotica (OR 1,55 en 1,48) vergeleken met breedspectrum en bacteriostatische typen antibiotica (OR 1,31). en 1,39), respectievelijk. Een duidelijk dosis-responseffect werd gezien bij een toenemende cumulatieve belasting van antibiotica. Het toegenomen gebruik van antibiotica bij patiënten met type 2 diabetes werd zowel tot 15 jaar voor de diagnose van type 2 diabetes als na de diagnose vastgesteld.
conclusies:
Onze resultaten kunnen de mogelijkheid ondersteunen dat blootstelling aan antibiotica het risico op diabetes type 2 verhoogt. De bevindingen kunnen echter ook wijzen op een verhoogde vraag naar antibiotica vanwege een verhoogd risico op infecties bij patiënten met nog niet gediagnosticeerde diabetes.
De menselijke darm wordt bevolkt door een dichte gemeenschap van microben, de darmmicrobiota, die vele malen groter is dan ons aantal eukaryote cellen en de gastheer voorziet van een enorme complementaire microbiële genenset, het darmmicrobioom ( 1 ). Verschillende toestanden van stofwisselingsziekten, zoals obesitas en diabetes type 2, zijn in verband gebracht met veranderingen in de samenstelling en functie van de microbiota ( 2 , 3 ), en in diermodellen is aangetoond dat de microbiota actief bijdraagt aan een aantal metabole routes van de gastheer, zoals als energieoogstpotentieel, regulering van de secretie van darmhormoon en opslag van voedingsstoffen ( 4 , – 6 ).
Antibiotica veroorzaken duidelijke veranderingen in de menselijke darmflora met stereotiepe achteruitgang en uitbreiding van de overvloed aan bepaalde taxa en onvolledig herstel naar de oorspronkelijke samenstelling bij sommige individuen ( 7 , – 9 ). In observationele onderzoeken is blootstelling aan antibiotica in verband gebracht met de ontwikkeling van obesitas ( 10 , – 12 ), en specifieke antibiotica zijn in verband gebracht met stoornissen in de glucosehomeostase bij patiënten met type 2 diabetes ( 13). Onlangs meldde een observatiestudie uit het Verenigd Koninkrijk een verhoogd risico op diabetes na blootstelling aan een van de vijf algemeen voorgeschreven antibiotica, wat ook een duidelijk dosis-responseffect aantoont. Tegelijkertijd hadden patiënten met type 2-diabetes een verhoogde incidentie van infecties, waardoor de kans op verwarring per indicatie groter werd.
We hebben landelijk case-control onderzoek gedaan om te onderzoeken of antibioticagebruik de kans op diabetes type 2 beïnvloedt en zo ja, of het effect toe te schrijven is aan individuele antibioticasoorten, individuele antibioticagroepen of het aantal antibioticakuren. .
Materialen en methodes
De analyse werd uitgevoerd als een landelijke case-control studie van incidentele gevallen van diabetes type 2 in Denemarken (5,6 miljoen inwoners) tussen 1 januari 2000 en 31 december 2012. Vrijwel alle medische zorg in Denemarken wordt verleend door volksgezondheidsinstanties, waarbij de Deense gezondheidsregisters echte populatiegebaseerde studies mogelijk maken, die alle inwoners van Denemarken bestrijken.
Data bronnen.
We gebruikten gegevens uit drie bronnen: het Deense Nationale Patiëntenregister, het Deense Nationale Prescriptieregister en het Deense Persoonsregister.
Het Deense Nationale Patiëntenregister ( 14 ) bevat gegevens over alle contacten in de tweede lijn in Denemarken sinds 1977. Vanaf 1995 worden poliklinische diagnoses systematisch opgenomen. Ontladingsdiagnoses zijn gecodeerd volgens International Classification of Diseases, achtste herziening (ICD-8), van 1977 tot 1993 en ICD-10 sinds 1994.
Het Deense nationale receptregister ( 15 ) bevat gegevens over alle geneesmiddelen op recept die sinds 1995 door Deense burgers zijn ingewisseld. Receptgegevens omvatten het centrale persoonsregisternummer, de uitgiftedatum, de stof, de merknaam en de hoeveelheid. De doseerinstructie en de indicatie voor voorschrijven worden niet vastgelegd. Geneesmiddelen worden gecategoriseerd volgens de Anatomical Therapeutic Chemical (ATC) -code, een hiërarchisch classificatiesysteem ontwikkeld door de Wereldgezondheidsorganisatie voor doeleinden van statistieken over drugsgebruik ( 16 ). De hoeveelheid voor elk recept wordt uitgedrukt door de gedefinieerde dagelijkse dosis (DDD), ook ontwikkeld door de Wereldgezondheidsorganisatie ( 16 ).
Het Deense personenregister ( 17 ) bevat gegevens over de vitale status (datum van overlijden) en migraties in en uit Denemarken, waardoor we controles konden verkrijgen en alle onderwerpen konden volgen.
Alle gegevensbronnen werden gekoppeld door gebruik te maken van het Central Person Registry-nummer, een unieke identificatiecode die sinds 1968 aan alle Deense burgers wordt toegekend en die het geslacht en de geboortedatum codeert ( 14 ). Alle koppelingen vonden plaats binnen Statistics Denmark, een overheidsinstelling die elektronische gegevens verzamelt en onderhoudt voor een breed spectrum van statistische en wetenschappelijke doeleinden. Meer informatie over de Deense registers vindt u elders ( 18 ).
Gevallen.
Omdat veel type 2-diabetespatiënten in de eerstelijnszorg worden behandeld en alleen ziekenhuisdiagnoses van type 2-diabetes beschikbaar zijn voor onderzoeksdoeleinden, konden we geen gevallen identificeren op basis van alleen diagnoses. Met name de timing van het begin van diabetes type 2 zou kunstmatig worden uitgesteld. In plaats daarvan werden gevallen gedefinieerd door een allereerste voorschrift van een niet-insuline glucoseverlagend middel (ATC A10B), waarbij de datum van vulling als indexdatum werd gebruikt. Om consistentie in de timing van de diabetesdiagnose en behandeling van gevallen te garanderen, hebben we gevallen uitgesloten die vóór de indexdatum een diabetesdiagnose hadden (ICD-10-codes E10, E11, E12, E13, E14 en H360). We hebben verder patiënten uitgesloten die op de indexdatum geen inwoners van Denemarken waren of die minder dan 5 jaar voor hun indexdatum naar Denemarken emigreerden. Laatst,
Met deze inclusiestrategie hebben we de meeste patiënten met diabetes type 2 in Denemarken in de onderzoeksperiode geïncludeerd, hoewel we patiënten op insulinemonotherapie hebben uitgesloten (aangenomen dat dit minder dan 5% van de Deense patiënten met diabetes type 2 uitmaakt ( 19 )).
Controles.
Controles werden geëxtraheerd door gebruik te maken van een risico-set bemonsteringsstrategie. Voor elk geval hebben we willekeurig acht controles geselecteerd onder alle Deense burgers, overeenkomend met geslacht en geboortejaar, en een indexdatum toegewezen die identiek is aan het overeenkomstige geval. Vervolgens hebben we die controles uitgesloten die vóór hun indexdatum aan een van de uitsluitingscriteria voldeden die zijn beschreven onder gevallen met inbegrip van type 2 diabetesdiagnose. We hebben toegestaan dat proefpersonen als controlegroep werden gekozen voordat ze gevallen werden en dat proefpersonen meer dan eens als controlegroep konden worden gekozen. Daarbij is de gegenereerde odds ratio (OR) een onbevooroordeelde schatting van de incidentieratio die zou zijn voortgekomen uit een cohortonderzoek op basis van dezelfde bronpopulatie ( 20 ).
Belichtingsdefinitie.
We hebben informatie verkregen over het gebruik van alle systemische antibiotica (ATC, J01* of P01AB01) voor het cohort tussen 1 januari 1995 en 1 juli 2012. Antibiotica werden geclassificeerd in smalspectrum of breedspectrum en bactericide of bacteriostatisch zoals beschreven in het aanvullend materiaal .
Antibioticavoorschriften die binnen 6 maanden vóór de indexdatum waren afgelost, werden in de analyse buiten beschouwing gelaten om vertekening door omgekeerde causaliteit te voorkomen; een prediabetische aandoening kan verergeren tijdens infectieziekte, vroege diabetes kan infecties veroorzaken voordat de diagnose werd gesteld, of de eerste symptomen van niet-gediagnosticeerde diabetes type 2 kunnen leiden tot antibioticabehandeling, bijvoorbeeld door verkeerd geïnterpreteerd te worden als een infectie.
Blootstelling werd gekwantificeerd op basis van het aantal antibioticakuren vóór de indexdatum, er werden drie verschillende categorieën gedefinieerd; 0-1 antibioticakuren (referentie), 2-4 antibioticakuren of ≥5 antibioticakuren. Het invullen van een recept op hetzelfde antibioticum binnen 20 dagen na het eerste gebruik werd beschouwd als behorend tot dezelfde kuur.
Gegevensanalyse.
De analyse kwam overeen met een conventionele matched case-control studie. De ruwe en aangepaste OR’s voor het ontwikkelen van type 2-diabetes geassocieerd met blootstelling aan antibiotica werden geschat met behulp van voorwaardelijke logistische regressie, waarbij werd gecontroleerd op mogelijke confounders.
Ons primaire doel was om te testen of er een verhoogde OR was van type 2 diabetes met toenemende blootstelling aan antibiotica, met en zonder correctie voor mogelijke confounders. Voor alle antibiotica hebben we de blootstellingskansen berekend voor een cumulatieve blootstelling van 2-4 versus 0-1 voorschriften en voor ≥5 versus 0-1 voorschriften. Als verkennende analyse hebben we ook de blootstellingskansen berekend voor 2–4, 5–8, 9–15, 16–24 en ≥25 voorschriften om een mogelijk dosis-responseffect buiten de gebruikelijke blootstellingsniveaus niet over het hoofd te zien. Deze analyses werden uitgevoerd voor smalspectrum- en breedspectrumantibiotica, en bactericide en voor bacteriostatische antibiotica afzonderlijk (classificatie vermeld in het aanvullende materiaal).
Variabelen die in ons regressiemodel als potentiële confounders waren opgenomen, waren het beschikbare inkomen (gecategoriseerd in vier groepen zoals beschreven in .).tafel 1), Charlson-index van comorbiditeit (geen = 0 punten, laag = 1 punt of hoog ≥2 punten) ( 21 ), en blootstelling aan bepaalde geneesmiddelenklassen waarvan bekend is dat ze het risico op diabetes type 2 beïnvloeden. Blootstelling aan een bepaalde geneesmiddelklasse die als een confounder was opgenomen, werd gedefinieerd als het hebben van recepten voor meer dan 500 DDD (met uitzondering van 30 DDD aan glucocorticoïden) vóór de indexdatum. De volgende geneesmiddelklassen waren inbegrepen: thiazidediuretica, glucocorticoïden, orale anticonceptiva, statines, calcineurineremmers en antipsychotica. Wat betreft blootstelling aan antibiotica zijn alleen diagnoses of voorschriften die eerder dan 6 maanden voor de indexdatum plaatsvonden, meegenomen. Leeftijd en geslacht zijn niet meegenomen in de regressie omdat ze werden afgehandeld door de matchingprocedure.
Tafel 1.
Basiskenmerken van gevallen met diabetes type 2 en controlepersonen die geen diabetes hebben, overeenkomend met geslacht en leeftijd
| Gevallen | Bediening | |
|---|---|---|
| Allemaal | (n = 170 504) | (n = 1 364 007) |
| Mannen | 89 237 (52,3%) | 713 887 (52,3%) |
| Vrouwen | 81 267 (47,7%) | 650 120 (47,7%) |
| Leeftijd (mediaan, IQR) | 62 (51-71) | 62 (51-71) |
| Blootstelling aan antibiotica (elke) | ||
| 0–1 aflossingen | 36 314 (21,3%) | 376 550 (27,6%) |
| 2-4 aflossingen | 47 184 (27,7%) | 409 901 (30,1%) |
| ≥5 aflossingen | 87 006 (51,0%) | 577 556 (42,3%) |
| Inkomen | ||
| <24 444 USD | 90 015 (52,8%) | 602 291 (44,2%) |
| 24 444-44 069 USD | 69 089 (40,5%) | 615 345 (45,1%) |
| 44 070–66 105 USD | 8384 (4,9%) | 108 334 (7,9%) |
| ≥66 105 USD | 2826 (1,7%) | 37 762 (2,8%) |
| Onbekend | 190 (0,1%) | 275 (0,0%) |
| Blootstelling aan drugs | ||
| Glucocorticoïden | 24 821 (14,6%) | 161 228 (11,8%) |
| Orale anticonceptiva | 13 923 (8,2%) | 121 745 (8,9%) |
| statines | 31 777 (18,6%) | 125 479 (9,2%) |
| antipsychotica | 4179 (2,5%) | 15 712 (1,2%) |
| Thiaziden | 14 857 (8,7%) | 60 006 (4,4%) |
| Charlson-index | ||
| Geen (0) | 112 500 (66,0%) | 995 998 (73,0%) |
| Laag (1) | 29 899 (17,5%) | 183 867 (13,5%) |
| Hoog (≥2) | 28 105 (16,5%) | 184 142 (13,5%) |
Afkorting: IQR, interkwartielbereik.
Als gevoeligheidsanalyses hebben we 1) alleen gevallen in aanmerking genomen die twee of meer voorschriften voor niet-insuline-antidiabetica (ATC-codes A10B*) hebben ingewisseld), 2) alleen gevallen in aanmerking genomen die een type 2-diabetesdiagnose (ICD10 DE11) kregen in het Deense nationale register van patiënten na aflossing van een of meer voorschriften voor niet-insuline-antidiabetica, 3) beschouwde alleen antibioticavoorschriften die in de afgelopen 5 jaar na de indexdatum waren voorgekomen (om een effect van variatie in de beschikbare observatietijd te detecteren), en 4) negeerde alle antibioticavoorschriften die binnen de eerste 0–24 maanden (in intervallen van 1 maand) vanaf de indexdatum.
Goedkeuring.
De studie werd goedgekeurd door de wetenschappelijke raad van Statistics Denmark. Volgens de Deense wet is geen goedkeuring van een ethische commissie vereist ( 22 ).
Resultaten
Tussen 1 januari en 31 december 2012 identificeerden we 231 745 incidentele gebruikers van glucoseverlagende middelen. Na uitsluitingen hadden we 170 504 gevallen die overeenkwamen met 1 364 008 controlepersonen zonder diabetes (52,3% mannen, mediane leeftijd 62 jaar, interkwartielbereik 51-71) Aanvullend figuur 1).
Patiënten met type 2-diabetes hadden over het algemeen een iets lager inkomen, een hogere blootstelling aan diabetogene geneesmiddelen en een hogere Charlson-index dan de controles uit de achtergrondpopulatie die qua leeftijd en geslacht overeenkwamen (tafel 1).
Patiënten met diabetes type 2 verzilverden gemiddeld 0,8 voorschriften voor antibiotica per jaar vergeleken met 0,5 voorschriften per jaar bij de controlegroep. Slechts 15 809 (9%) van de gevallen en 180 653 (13%) van de controles hebben geen antibiotica ingewisseld vóór hun indexdatum.
Als we 2-4 recepten voor antibiotica van welk type dan ook vergeleken hebben met 0-1 recepten voor antibiotica, vonden we een aangepaste OR van 1,21 (95% betrouwbaarheidsinterval [BI] 1,19-1,23) voor type 2 diabetes, terwijl het inwisselen van recepten was geassocieerd met een OR van 1,53 (95% BI 1,50-1,55) voor type 2-diabetes. Er werden iets hogere OR’s gevonden voor respectievelijk smalspectrum- en bacteriedodende antibiotica in vergelijking met breedspectrum- en bacteriostatische antibiotica (tafel 2).
Tafel 2.
Ruwe en aangepaste OK’s (95% BI) voor diabetes type 2 volgens antibioticablootstelling (gecategoriseerd in soorten antibiotica) vóór aanvang van diabetes type 2 behandeling
| ruw
|
Bijgestelde
|
|||
|---|---|---|---|---|
| Type antibiotica | 2-4 | ≥5 | 2-4 | ≥5 |
| elk antibioticum | 1,23 (1,21-1,25) | 1,65 (1,63-1,67) | 1,21 (1,19-1,23) | 1,53 (1,50-1,55) |
| Smal-spectrum | 1,24 (1,23-1,26) | 1,68 (1,65-1,70) | 1,22 (1,20-1,23) | 1,55 (1,53-1,57) |
| Breed spectrum | 1,24 (1,23-1,26) | 1,45 (1,43-1,48) | 1,18 (1,16-1,20) | 1,31 (1,29-1,34) |
| bacteriedodend | 1,21 (1,20-1,23) | 1,61 (1,59-1,63) | 1,18 (1,17-1,20) | 1,48 (1,46-1,50) |
| bacteriostatisch | 1,25 (1,24-1,27) | 1,49 (1,47-1,52) | 1,20 (1,19–1,22) | 1,39 (1,36-1,41) |
Afkortingen: c, ruw; OR1, de OK voor diabetes type 2 met verzilvering van twee tot vier antibioticavoorschriften vergeleken met nul tot één verzilvering; OR2, de kans op diabetes type 2 met verzilvering van vijf of meer in vergelijking met nul op één antibioticavoorschriften.
De meest gebruikte antibiotica waren β-lactamase-gevoelige penicillines gevolgd door macroliden (ATC J01FA) en penicillines met een uitgebreid spectrum (gegevens niet getoond).
We vonden verhoogde OK’s voor alle groepen antibiotica behalve voor clindamycine. Glycopeptiden werden zeer zelden voorgeschreven in de eerste lijn en daarom kon voor dit medicijn geen OK worden berekend (tafel 3).
Tafel 3.
Aangepaste OR (met 95% BI) voor diabetes type 2 volgens blootstelling aan antibiotica (gecategoriseerd in ATC-codegroepen) vóór aanvang van diabetes type 2 behandeling
| Groep antibiotica | OF1 | OF2 |
|---|---|---|
| β-lactamase-gevoelige penicillines (J01CE) | 1,19 (1,18-1,21) | 1,51 (1,49-1,54) |
| β-lactamase-resistente penicillines (J01CF) | 1,35 (1,32-1,38) | 1,61 (1,52-1,70) |
| Trimethoprim en derivaten (J01EA) | 1,19 (1,13-1,25) | 1,26 (1,17-1,36) |
| Kortwerkende sulfonamiden (J01EB) | 1,15 (1,13-1,17) | 1,16 (1,12-1,20) |
| Macroliden (J01FA) | 1,25 (1,23-1,27) | 1,49 (1,46-1,52) |
| Steroïde antibacteriële middelen (fusidinezuur) (J01XC) | 1,64 (1,36-1,98) | 1,62 (1,00-2,62) |
| Nitrofurantoïnederivaten (J01XE) | 1,16 (1,11-1,21) | 1,30 (1,22-1,39) |
| Penicillines met uitgebreid spectrum (J01CA) | 1,19 (1,17-1,21) | 1,31 (1,28-1,34) |
| Tetracyclines (J01AA) | 1,17 (1,14-1,21) | 1,19 (1,13-1,25) |
| Combinaties van penicillines inclusief β-lactamaseremmers (J01CR) | 1,22 (1,13-1,33) | 1,41 (1,19-1,67) |
| Fluoroquinolonen (J01MA) | 1,16 (1,13-1,20) | 1,23 (1,15-1,32) |
| Metronidazol (J01XD01 & P01AB01) | 1,13 (1,09–1,16) | 1,12 (1,02-1,23) |
| Clindamycine (J01FF) | 1,18 (0,97-1,44) | 0,88 (0,45-1,72) |
| Cefalosporines (J01DB, J01DC en J01DD) | 1,24 (1,01-1,53) | 1,28 (0,74-2,20) |
| Kam. van sulfonamiden en trimethoprim (J01EE) | 1,18 (1,03-1,34) | 0,95 (0,74-1,22) |
| Linezolid (J01XX) | 1,29 (1,06-1,57) | 1,46 (1,24-1,72) |
Afkortingen: ATC, Anatomisch Therapeutisch Chemisch; OR1, de OR voor diabetes type 2 met verlossing van 2-4 vergeleken met 0-1 voorschriften van de specifieke antibioticagroep; OR2, de kans op diabetes type 2 met verzilvering van ≥ 5 vergeleken met 0-1 voorschriften van de specifieke antibioticagroep.
Er was een dosis-responsrelatie tussen blootstelling aan antibiotica en diabetes type 2 voor alle typen antibiotica, hoewel de dosis-responsrelatie iets sterker was voor respectievelijk smalspectrum- en bactericide antibiotica in vergelijking met breedspectrum- en bacteriostatische typen. De OR voor diabetes type 2 nam bijna lineair toe met de blootstelling aan antibiotica, ook buiten het algemene blootstellingsvenster zoals weergegeven inFiguur 1.
OF voor type 2 diabetes volgens het aantal antibioticavoorschriften voorafgaand aan de start van de behandeling voor type 2 diabetes.
De waargenomen associaties tussen blootstelling aan antibiotica en het risico op diabetes type 2 waren identiek bij stratificatie naar leeftijd, geslacht en observatieperiodes (gegevens niet getoond). Wanneer alleen rekening wordt gehouden met blootstelling aan antibiotica die plaatsvond in de afgelopen 5 jaar voorafgaand aan de indexdatum, waren de associaties onveranderd (aanvullende tabellen 1-3). De waargenomen associaties werden bevestigd in gevoeligheidsanalyses met behulp van striktere criteria om gevallen te definiëren (dwz degenen die een ziekenhuisdiagnose van type 2-diabetes kregen of degenen die twee of meer voorschriften voor antidiabetica invullen) (aanvullende tabellen).
In post-hocanalyses vonden we een sterke toename in OK voor type 2 diabetes met toenemende blootstelling aan smalspectrumantibiotica wanneer de blootstelling aan breedspectrumantibiotica vast werd gehouden. Daarentegen was er een relatief onveranderde OR voor diabetes type 2 met toenemende blootstelling aan breedspectrumantibiotica wanneer blootstelling aan smalspectrumantibiotica was vastgesteld (Tabel 4).
Tabel 4.
OF (met 95% BI) voor diabetes type 2 volgens het aantal blootstellingen aan breedspectrum- en/of smalspectrumantibiotica vóór aanvang van de behandeling van type 2 diabetes
| Breed spectrum (0–1) | Breed spectrum (2-4) | Breed spectrum (≥5) | |
|---|---|---|---|
| smal spectrum (0–1) | (Referentie) | 1,14 (1,09-1,19) | 1,12 (1,01-1,25) |
| smal spectrum (2-4) | 1,22 (1,20-1,24) | 1,27 (1,23-1,31) | 1,24 (1,17-1,32) |
| Smal spectrum (≥5) | 1,52 (1,49-1,55) | 1,59 (1,55-1,63) | 1,64 (1,59-1,69) |
Wanneer de blootstelling aan smalspectrumantibiotica vast werd gehouden, werd een relatief onveranderde OR voor type 2 diabetes gezien met toenemende blootstelling aan breedspectrumantibiotica.
De verhoogde blootstelling aan antibiotica werd zowel 5 jaar vóór als 5 jaar na de type 2 diabetesindexdatum voor gevallen waargenomen, met een kleine maar consistente toename van de relatieve blootstelling (tussen gevallen en controles) in het jaar onmiddellijk voor en na de indexdatum (Aanvullende figuur 2).
In verdere analyses ontdekten we dat de verhoogde blootstelling aan antibiotica onder gevallen werd waargenomen tot 15 jaar vóór de indexdatum van diabetes type 2 met een relatieve blootstelling (gevallen versus controles) die langzaam maar consistent toenam van 1,20 15 jaar vóór de indexdatum tot 1,35 in het jaar voorafgaand aan de indexdatum (Figuur 2). Een soortgelijk patroon werd gezien bij het afzonderlijk beschouwen van breedspectrum-, smalspectrum-, bacteriedodende en bacteriostatische antibiotica (gegevens niet getoond).
Proportionele verhouding van (eventueel) antibioticagebruik in gevallen versus controles in de 15 jaar voorafgaand aan de start van de behandeling voor type 2-diabetes. Resultaten zijn alleen voor zaken met een indexdatum tussen 2010 en 2012.
Discussie
In dit landelijke registeronderzoek vinden we een verhoogde OR voor het risico op diabetes type 2 bij toenemende blootstelling aan antibiotica. Er werd een iets sterkere associatie gezien met bacteriedodende en smalspectrumantibiotica in vergelijking met bacteriostatische en breedspectrumgroepen, hoewel de OR voor type 2 diabetesrisico met individuele soorten antibiotica over het algemeen homogeen bleek te zijn. Belangrijk is dat het toegenomen gebruik van antibiotica bij patiënten met type 2-diabetes werd gevonden na het begin van type 2-diabetes en gedurende de 15 jaar die hieraan voorafgingen.
Zoals bij elk observationeel onderzoek, moet de impact van vooringenomenheid en confounding zorgvuldig worden overwogen. We gebruikten het Deense persoonsregistratienummer als een unieke koppeling om gegevens van het Deense nationale receptenregister, het Deense nationale patiëntenregister en het Deense personenregister te combineren. Dit stelde ons in staat om alle Deense burgers te identificeren die in de periode 2000-2012 begonnen met de behandeling met een niet-insuline glucoseverlagend middel en het blootstellingspatroon aan antibiotica in deze populatie te vergelijken met een controlepopulatie van gelijke leeftijd en geslacht die vrij was van diabetes gedurende een periode van maximaal 17 jaar voor type 2 diabetes indexdatum. De gecombineerde gegevens uit de registers maakten correctie mogelijk voor verschillen in inkomen, Charlson-index van comorbiditeit en blootstelling aan diabetogene geneesmiddelen in zowel de casus als de controlegroep. Echter, we hadden geen toegang tot gegevens over antropometrische metingen zoals body mass index, resultaten van bloedmonsters of beoordelingen van de samenstelling van de darmmicrobiota bij deze personen die hints zouden kunnen geven over de mechanismen die aan onze waarnemingen ten grondslag liggen. Bovendien waren we niet in staat om de invloed te bestuderen van het voorschrijven van antibiotica in het vroege leven van onze bevolking (mediane leeftijd 62 jaar), omdat het Deense Nationale Prescriptieregister geen gegevens verstrekte over het voorschrijven van geneesmiddelen vóór 1995.
Een inherente moeilijkheid in observationele studies van type 2 diabetes ligt in de definitie van het begin van type 2 diabetes. Geschat wordt dat ten minste 40% van de patiënten met diabetes type 2 in Denemarken niet gediagnosticeerd is ( 23 ), en vóór de diagnose kunnen patiënten al meerdere jaren een verminderde glucosetolerantie, prediabetes of nog niet gediagnosticeerde diabetes type 2 hebben ( 24 ). ). In een recent registeronderzoek uit Denemarken kreeg ongeveer 26% van de Deense patiënten met diabetes type 2 in het eerste jaar na de diagnose geen glucoseverlagende middelen ( 19). Deze patiënten werden alleen in onze studie opgenomen als ze later en binnen de onderzoeksperiode een recept op een niet-insuline glucoseverlagend middel hadden ingewisseld. Als gevolg hiervan kan de indexdatum voor deze subgroep ten onrechte worden uitgesteld in vergelijking met het moment van diagnose.
Gerelateerd aan de kwestie van de definitie van indextijd en de mogelijke vertraging in de tijd tot diagnose van diabetes type 2, is het risico van confounding per indicatie. Zoals later besproken, wordt algemeen aanvaard dat diabetes type 2 een risicofactor is voor bepaalde infecties. Daarnaast is een verhoogde vatbaarheid voor infecties aangetoond bij obese patiënten ( 25 °C).). De prevalentie van obesitas is verhoogd bij patiënten met diabetes type 2 maar ook bij patiënten met prediabetes. Elk verschil in gevoeligheid voor infectie tussen de casus en de controlegroep zou onze resultaten vertekenen. Om deze bias te minimaliseren, hebben we eerst alle antibioticavoorschriften uitgesloten die minder dan 6 maanden voor de indexdatum zijn ingevuld. Toen deze periode werd verlengd tot 3 jaar voor de indexdatum, had dit een beperkt effect op de OK (afgenomen van 1,52 [95% BI 1,50-1,55] naar 1,43 [95% BI 1,41-1,46]). Ten slotte bleek uit post-hocanalyses dat de blootstelling aan antibiotica tot 15 jaar voor de indexdatum was verhoogd onder gevallen, wat naar onze mening waarschijnlijk niet wordt veroorzaakt door een verhoogde vatbaarheid voor infecties als gevolg van bijvoorbeeld prediabetes.
Onlangs is een observationele studie gepubliceerd op basis van eerstelijnspatiënten in het Verenigd Koninkrijk. Deze studie maakte gebruik van een huisartsendatabase om de blootstelling aan antibiotica te bestuderen bij patiënten met diabetes (n = 208 002) en gematchte controles (n = 815 576) die vrij waren van diabetes tussen 1995 en 2013 met een mediane follow-upduur van 5,5 jaar ( 26). In deze studie was er ook een homogeen verhoogd OR voor diabetes (gecombineerde type 1-diabetes en type 2-diabetes in hoofdanalyse) met toenemende blootstelling aan een van de vijf algemeen voorgeschreven antibiotica: penicillines, cefalosporines, macroliden, chinolonen en tetracycline/ sulfamethiazool (de laatste twee werden geanalyseerd als één groep). De OR’s voor diabetesrisico waren vergelijkbaar met die waargenomen in onze studie, hoewel de OR met penicilline lager was dan in onze studie: OR 1,23 (95% CI 1,05-1,11) met > 5 versus 0 voorschriften voor penicillines.
Omdat verschillende groepen bacteriën een positieve of negatieve invloed kunnen hebben op de energiehomeostase en het glucosemetabolisme van de gastheer, was ons primaire doel van deze studie om de mogelijkheid te testen dat verschillende antibioticagroepen die zich richten op specifieke darmbacteriënklassen verschillende effecten op het risico op ontwikkeling kunnen hebben. van diabetes type 2. Ter ondersteuning van deze hypothese vond een eerdere interventiestudie een verminderde insulinegevoeligheid na 1 week behandeling met vancomycine, maar niet met ampicilline, bij een groep zwaarlijvige mannen met het metabool syndroom ( 27). Bovendien werd in een observationeel onderzoek een toename van het lichaamsgewicht gemeld na blootstelling aan vancomycine, maar niet na blootstelling aan andere antibiotica. Helaas konden we vanwege het zeer geringe aantal aflossingen op glycopeptiden in onze populatie het risico op type 2-diabetes geassocieerd met blootstelling aan vancomycine niet beoordelen. De uniform verhoogde OR’s voor type 2-diabetes tussen groepen antibiotica in onze studie ondersteunen echter niet het idee van een of enkele antibiotica met bijzonder sterke metabole bijwerkingen.
Er zijn twee concurrerende interpretaties van onze bevindingen: 1) patiënten met type 2-diabetes zijn vatbaarder voor het ontwikkelen van infecties vele jaren voordat ze de diagnose type 2-diabetes krijgen en hebben daarom een grotere vraag naar antibiotica en 2) antibiotica verhogen het risico op type 2-diabetes .
Ter ondersteuning van de eerste interpretatie vonden we een in wezen onveranderd blootstellingspercentage in gevallen versus controles voor en na de type 2-diabetesindexdatum. Boursi et al vonden een hogere incidentie van urineweginfecties, huidinfecties en luchtweginfecties in gevallen met type 2-diabetes in vergelijking met controles ( 26 ), en een hoger risico op infecties is eerder gemeld bij patiënten met ongecontroleerde diabetes vergeleken met controles zonder suikerziekte ( 28 ). Bovendien wordt gesuggereerd dat obesitas, dat vaak voorafgaat aan de ontwikkeling van diabetes type 2, het risico op infectie verhoogt ( 25 ).). Etiologisch kunnen complicaties van type 2-diabetes, zoals sensorische perifere neuropathie, vasculaire insufficiëntie en autonome neuropathie, allemaal de gevoeligheid voor infecties verhogen ( 29 , 30 ), en er is gesuggereerd dat hyperglykemie de immuunfunctie verslechtert ( 31 ). Omdat sommige van onze patiënten mogelijk niet-gediagnosticeerde diabetes of hyperglykemie hebben gehad gedurende een onzekere periode vóór de indexdatum en omdat de prevalentie van obesitas binnen de casusgroep zou kunnen worden verhoogd, verwachten we een licht verhoogde vraag naar antibioticabehandeling in de casusgroep ook voorafgaand aan tot de indexdatum.
Ter ondersteuning van de tweede interpretatie is er nu steeds meer bewijs uit knaagdiermodellen dat suggereert dat antibiotica veranderingen in insulinegevoeligheid, glucosetolerantie, lipidenafzetting en energieoogstpotentieel kunnen veroorzaken door de samenstelling van de darmmicrobiota te veranderen ( 32 , – 38 ). In de meeste van deze onderzoeken is aangetoond dat antibiotica leiden tot verhoogde adipositas of gewichtstoename, onafhankelijk van het type antibiotica dat wordt gebruikt ( 32 , 36 , 37 ), hoewel ook is aangetoond dat antibiotica uitroeiing of onderdrukking van de darmflora beschermen tegen door voeding veroorzaakte zwaarlijvigheid of metabole endotoxemie wanneer de knaagdieren een vetrijk dieet kregen ( 33 , 34 ,38 ). In overeenstemming met een algemeen groeibevorderend effect van antibiotica, worden ze (verschillende soorten) al tientallen jaren in de landbouw gebruikt om gewichtstoename bij vee te bereiken ( 39 ) en blootstelling aan antibiotica is in verband gebracht met de ontwikkeling van zwaarlijvigheid en een verhoogde body mass index in verschillende observationele studies ( 10 , – 12 ). Ten slotte kunnen antibiotica effecten hebben op de glucosehomeostase of het risico op diabetes type 2, onafhankelijk van de darmmicrobiota ( 13 ). Voor zover wij weten, is een dergelijk mechanisme echter niet gedocumenteerd in menselijke interventiestudies en worden de metabole effecten van antibiotica teniet gedaan als dieren onder steriele omstandigheden worden grootgebracht ( 40 ).
conclusies
Patiënten met type 2-diabetes worden, vergeleken met controlepersonen zonder type 2-diabetes, overmatig blootgesteld aan antibiotica vóór hun diagnose met type 2-diabetes, zoals gedefinieerd door de eerste verzilvering van een recept op een oraal glucoseverlagend middel. Dit kan wijzen op een verhoogde vraag naar antibiotica vanwege een verhoogd risico op infecties bij patiënten met nog niet gediagnosticeerde diabetes, prediabetes of manifeste type 2-diabetes. De mogelijkheid dat blootstelling aan antibiotica het risico op diabetes verhoogt, kan echter niet worden uitgesloten en verdient nader onderzoek in interventionele studies. Onze resultaten vragen dus om nieuw onderzoek naar het langetermijneffect van antibiotica op het lipiden- en glucosemetabolisme en de toename van het lichaamsgewicht. Vooral,
Darmmicrobiota beïnvloeden metabole routes die verband houden met de pathogenese van obesitas, insulineresistentie en diabetes. Antibioticatherapie kan de microbiota veranderen en wordt veel gebruikt in westerse landen. We probeerden te evalueren of blootstelling aan antibiotica in het verleden het diabetesrisico verhoogt.
Onderzoeksopzet en methoden
We hebben een geneste case-control studie uitgevoerd met behulp van een grote populatiegebaseerde database uit het VK. De gevallen werden gedefinieerd als die met een incidentdiagnose van diabetes. Voor elk geval werden vier geschikte controles geselecteerd die overeenkwamen met leeftijd, geslacht, praktijklocatie en duur van de follow-up vóór de indexdatum met behulp van incidentiedichtheidssteekproeven. Blootstelling van belang was antibiotische therapie > 1 jaar voor indexdatum. Odds ratio’s (OR’s) en 95% CI’s werden geschat met behulp van voorwaardelijke logistische regressie. Het risico werd gecorrigeerd voor BMI, roken, laatste glucosespiegel en aantal infecties vóór indexdatum, evenals medische voorgeschiedenis van coronaire hartziekte en hyperlipidemie.
Resultaten
De studie omvatte 208 002 diabetesgevallen en 815 576 gematchte controles. Blootstelling aan een enkel antibioticumrecept was niet geassocieerd met een hoger aangepast diabetesrisico. Behandeling met twee tot vijf antibioticakuren ging gepaard met een verhoogd diabetisch risico voor penicilline, cefalosporines, macroliden en chinolonen met een aangepaste OR variërend van 1,08 (95% BI 1,05–1,11) voor penicilline tot 1,15 (95% BI 1,08–1,23) voor chinolonen . Het risico nam toe met het aantal antibioticakuren en bereikte 1,37 (95% BI 1,19-1,58) voor meer dan 5 kuren met chinolonen. Er was geen verband tussen blootstelling aan antivirale en antischimmelmiddelen en het risico op diabetes.
conclusies
Blootstelling aan bepaalde antibioticagroepen verhoogt het risico op diabetes.
Invoering
De samenstelling en diversiteit van de darmmicrobiota beïnvloeden routes die verband houden met metabolisme, ontsteking en immuniteit, en zijn sterk geassocieerd met de menselijke gezondheid en ziekte. Specifieke veranderingen in de microbiota werden beschreven in een breed scala van ziekten, van inflammatoire darmaandoeningen tot atherosclerose en kanker ( 1 , 2 , 3 , 4 ).
Obesitas, insulineresistentie en diabetes type 2 zijn de afgelopen decennia een wereldwijde epidemie geworden (5) . Recente studies hebben de rol van de menselijke darmflora benadrukt in de pathogenese van die metabole aandoeningen, wat een verhoogde prevalentie laat zien bij personen met veranderde microbiota en een lage bacteriële diversiteit ( 6 , 7 ). Aanvullende onderzoeken hebben een verschillende samenstelling van de microbiota aangetoond bij kinderen met type 1 diabetes. Die werken suggereerden verschil in immuunreactiviteit tegen bepaalde bacteriestammen in de pathogenese van de ziekte en andere auto-immuunziekten ( 8 , 9 ).
Dieet kan de samenstelling van de microbiota veranderen en het vermogen van het lichaam om energie uit voedsel te gebruiken, beïnvloeden. Veranderingen in de relatieve abundantie van Bacteroidetes en Firmicutes , de twee dominante bacteriële phyla in de menselijke darm, zijn beschreven bij zwaarlijvige proefpersonen (6) . Diëten met veel dierlijk eiwit en dierlijk vet werden ook geassocieerd met een overvloed aan Bacteroides , terwijl Prevotella werd geassocieerd met diëten met veel koolhydraten ( 7 , 10 , 11 ). Evenzo was er in het Ob / Ob-muizenmodel een verminderde overvloed aan Bacteroidetes en een toename van Firmicutesvergeleken met magere muizen. Die veranderingen in de samenstelling van de microbiota bleken het vermogen om energie uit voeding te halen te vergroten (12) . Kiemvrije muizen blijven mager ondanks het consumeren van een vetrijk, suikerrijk dieet (13) en compenseren de verminderde energie-oogst als gevolg van een gebrek aan microbiota door een hogere inname via de voeding (14) . Bovendien bleek de zwaarlijvige eigenschap overdraagbaar te zijn door kolonisatie van kiemvrije muizen met zwaarlijvige muizenmicrobiota (15) .
Langdurige ontsteking werd ook geassocieerd met insulineresistentie en diabetes. Verschillende onderzoeken suggereren dat darmmicrobiota betrokken is bij chronische darmontsteking (5) , verhoogde gastro-intestinale permeabiliteit en metabole endotoxemie, wat bijdraagt aan de ontwikkeling van insulineresistentie (16) . Een verhoging van het niveau van bacterieel 16S rDNA in het bloed was geassocieerd met een hoger diabetesrisico bij mensen (17) . Bovendien waren muizen met een tekort aan TLR5 of componenten van het inflammasoom vatbaar voor metabool syndroom en diabetes type 2 ( 18 , 19 ).
Bovendien beïnvloeden microbiële producten, zoals vetzuren met een korte keten, de stofwisseling (2) . Die kleine moleculen bleken ook de intestinale gluconeogenese te reguleren, waardoor het diabetesrisico werd beïnvloed ( 20 , 21 ).
Twee recente onderzoeken hebben een verandering in de darmflora aangetoond bij patiënten met type 2-diabetes. In die grote metagenoombrede associatiestudies uit China en Europa was er een toename van de gram-negatieve Bacteroides – soorten en bepaalde Lactobacillus -soorten bij diabetespatiënten, evenals een verhoogde expressie van pro-inflammatoire genen ( 3 , 4 ).
Twee aanvullende klinische observaties ondersteunen de associatie tussen darmmicrobiota en diabetesrisico. Na fecale transplantatie van magere donoren nam de insulinegevoeligheid van ontvangers met het metabool syndroom toe, samen met de niveaus van de butyraatproducerende darmmicrobiota (22) . Bij personen na de maag-bypass kan diabetes zelfs vóór enige verandering in gewicht verdwijnen, mogelijk als gevolg van een verschuiving in de bacteriepopulatie met een afname van Firmicutes en een toename van Bacteroides – soorten. Die veranderingen kunnen worden veroorzaakt door de chirurgische ingreep zelf of het gevolg zijn van een verandering in het dieet ( 23 , 24 ).
Antibioticatherapie kan de darmflora veranderen. In het muizenmodel verstoort een lage dosis penicilline de microbiota, verandert metabolische genen en induceert adipositas ( 25 , 26 ). Bij zowel Ob/Ob -muizen als dieet-geïnduceerde zwaarlijvige muizen verbeterde antibiotische therapie die het aantal aërobe en anaërobe bacteriën maximaal onderdrukte, de glykemische controle onafhankelijk van voedselinname en veranderde de hormonale, inflammatoire en metabolische status van de gastheer (27) . Recent onderzoek bij mensen heeft aangetoond dat blootstelling aan antibiotica bij zuigelingen tijdens het eerste levensjaar geassocieerd was met een verhoogd risico op overgewicht en centrale adipositas later in het leven (28). Het is echter onduidelijk of verandering in de microbiota de oorzaak of het gevolg is van insulineresistentie en diabetes.
Aangezien antibiotica vaak worden gebruikt in westerse landen, is het doel van de huidige studie om te evalueren of blootstelling aan antibiotica in het verleden geassocieerd is met diabetesrisico.
Onderwerpen en methoden
Studie ontwerp
We hebben een geneste case-control-studie uitgevoerd met steekproeven van incidentiedichtheid met behulp van het gezondheidsverbeteringsnetwerk (THIN), een grote populatiegebaseerde database uit het VK. Dit ontwerp is rekenkundig efficiënter dan een cohortonderzoek en produceert odds ratio’s (OR’s) die onbevooroordeelde schattingen zijn van incidentieratio’s (29) . De studie werd goedgekeurd door de Institutional Review Board van de University of Pennsylvania en door de Scientific Review Committee van THIN.
Databron
THIN is een grote populatiegebaseerde elektronische medische dossierdatabase uit het VK die uitgebreide medische dossiers bevat van ongeveer tien miljoen patiënten onder de hoede van huisartsen in 570 praktijken. THIN bevat informatie over demografische gegevens van patiënten, sociaaleconomische status, medische diagnoses, laboratoriumresultaten en medicijnvoorschriften. Onder de National Health Services ontvangt 98% van de Britse bevolking alle vormen van gezondheidszorg via hun huisartsen, dus de demografische en geografische spreiding van de THIN-bevolking is in grote lijnen representatief voor die van het algemene VK. Registratiedatum wordt gedefinieerd als de datum waarop patiënten voor het eerst werden geregistreerd bij een praktijk in THIN en Vision datum is de datum waarop een praktijk is begonnen met het gebruik van in-practice Vision-software die informatie verzamelt voor de THIN-database(30) . De gegevenskwaliteit wordt bewaakt door routinematige analyse van de ingevoerde gegevens ( 31 , 32 ). De database is eerder gebruikt voor farmaco-epidemiologische onderzoeken, waaruit blijkt dat de informatie van uitstekende kwaliteit is ( 33 , 34 ).
Studiecohort
Alle mensen die van 1995 tot 2013 medische zorg ontvingen van een THIN-behandelaar kwamen in aanmerking voor opname. 1 804 170 (15,34%) patiënten zonder aanvaardbare medische dossiers (dwz patiënten met onvolledige documentatie of afwijkende geboortedatum, registratiedatum, overlijdensdatum of datum van vertrek uit de database) werden uitgesloten. De follow-up begon op het laatste tijdstip van ofwel de Vision-datum ofwel 183 dagen na de datum waarop de patiënt zich bij de huisarts had aangemeld (35) , en eindigde op de diabetesdiagnosedatum voor diegenen die gediagnosticeerd waren met diabetes tijdens de follow-up en op de vroegste datum van overlijden, overdracht uit de database, of de einddatum van de database voor controles bereiken.
Case selectie
Gevallen werden gedefinieerd als alle personen in het cohort met ten minste één Read-code (het standaard klinische terminologiesysteem dat wordt gebruikt in huisartspraktijken in het VK) voor diabetes mellitus tijdens de follow-upperiode. Proefpersonen bij wie de diabetes binnen de eerste 183 dagen na aanvang van de follow-up werd gediagnosticeerd, werden uitgesloten om veelvoorkomende gevallen te voorkomen (35) .
Selectie van bedieningselementen
Selectie van de controlegroep was gebaseerd op incidentiedichtheidsteekproeven (29) . De in aanmerking komende controlepool voor elk geval bestond uit alle personen zonder een diagnose van diabetes op de datum waarop het geval werd gediagnosticeerd. Voor elk geval werden maximaal vier in aanmerking komende controles gematcht op leeftijd op index, geslacht, oefenplaats, duur en kalenderperiode van follow-up.
Belichtingen en covariaten
De primaire blootstelling van belang was elke blootstelling meer dan 1 jaar vóór de indexdatum aan een van de zeven antibioticagroepen die gewoonlijk in de polikliniek worden gebruikt: penicillines, cefalosporines, macroliden, tetracyclines, sulfonamiden, chinolonen en imidazool. De analyse werd voor elke antibioticaklasse afzonderlijk uitgevoerd. We hebben ook antivirale en antischimmelmedicijnen beoordeeld als mogelijke negatieve controles. Voor elk van de antibioticaklassen evalueerden we het effect van het aantal antibioticakuren (0, 1, 2-5 en >5 kuren). Als potentiële confounders hebben we een uitgebreide lijst met variabelen onderzocht, waaronder obesitas (BMI> 30); rookgeschiedenis (ooit of nooit); medische comorbiditeiten waaronder coronaire hartziekte en hyperlipidemie behandeld met statines; aantal eerdere urineweg-, huid- en luchtweginfecties; en laatste glucosemeting vóór of op de diagnosedatum. Alle covariaten zijn gemeten vóór de indexdatum.
statistische analyse
De basislijnkenmerken van gevallen en controles werden vergeleken met behulp van χ 2 -test voor categorische variabelen en t-test voor continue variabelen. De primaire analyse was een conditionele logistische regressie om OR’s en 95% CI’s te schatten voor de associatie tussen het aantal antibioticakuren voor elke antibioticaklasse en het diabetesrisico. De referentieblootstellingsgroep bestond uit personen zonder gedocumenteerde therapie met het specifieke antibioticum. De analyse is aangepast voor alle mogelijke confounders. Bonferroni-correctie werd uitgevoerd om rekening te houden met meerdere vergelijkingen vanwege de beoordeling van negen behandelingsgroepen (zeven antimicrobiële groepen evenals antivirale en antischimmel). De analyse werd alleen herhaald bij personen zonder urine- of huidinfecties vóór de indexdatum om indicatiebias te minimaliseren. Voor penicillines, vanwege het grote aantal voorschriften en de hoge statistische power, we waren in staat om de analyse te herhalen bij personen met het laatste antibioticavoorschrift meer dan 5 jaar vóór de diagnosedatum. In deze analyse hebben we niet aangepast aan de laatste glucosewaarde en het aantal infecties vóór indexdatum zoals ze optraden na blootstelling. In een aanvullende gevoeligheidsanalyse evalueerden we de associatie tussen blootstelling aan antibiotica en auto-immuun type 1 diabetes in vergelijking met type 2 ziekte die geassocieerd is met insulineresistentie. De definitie van diabetes type 1 omvatte personen met specifieke Read-codes voor de ziekte, personen die binnen 90 dagen na diagnose met insulinetherapie begonnen en personen jonger dan 30 jaar op het moment van diagnose. Bovendien, aangezien de glucosespiegel deel zou kunnen uitmaken van het causale pad tussen insulineresistentie en diabetes,
Alle analyses werden uitgevoerd met behulp van STATA 13 (Stata Corp., College Station, TX, VS).
Resultaten
De onderzoekspopulatie omvatte 208.002 diabetesgevallen en 815 576 gematchte controles ( tabel 1 ). Zoals verwacht hadden diabetespatiënten een verhoogd risico op een hoge BMI, hyperlipidemie en coronaire hartziekte, als onderdeel van het metabool syndroom. Bovendien hadden gevallen vóór de diagnosedatum een hoger percentage infecties dan de controles, vooral van de urinewegen (19,3% versus 15,1%) en de huid (17,8% versus 12,4%). Het meest voorgeschreven antibioticum onder de onderzoekspopulatie was penicilline, waarbij 426 159 proefpersonen (41,6%) ten minste één recept kregen tijdens de follow-upperiode, gevolgd door macroliden (150 996 proefpersonen, 14,8%) en TMP/SMX (120 494 proefpersonen). , 11,8%).
tafel 1Kenmerken van gevallen en controles.
| Gevallen ( n =208 002) | Bediening ( n =815 576) | Ruwe OR | |
|---|---|---|---|
| Leeftijd (jaren, sd ) | 60,5 (16,0) | 60,2 (16,0) | NA |
| Geslacht (% man, n ) | 53,3% (110 831) | 53,3% (434 574) | NA |
| Vervolgduur (jaren, sd ) | 5,5 (3,9) | 5,5 (3,9) | NA |
| Obesitas (BMI >30) (%, n ) | 40,6% (84 415) | 15,1% (123 300) | 4,49 (4,44-4,55) |
| Ooit gerookt (%, n ) | 46,6% (96 977) | 36,4% (296 843) | 1,65 (1,63-1,67) |
| Coronaire hartziekte (%, n ) | 13,3% (27 694) | 7,0% (56 895) | 2,18 (2,14-2,21) |
| Hyperlipidemie Rx-statines (%, n ) | 22,1% (45 905) | 13,5% (109 683) | 2,1 (2,07-2,13) |
| Urineweginfectie (%, n ) | 19,3% (40 051) | 15,1% (123 329) | 1,05 (1,04–1,05) |
| Huidinfectie (%, n ) | 17,8% (37 082) | 12,4% (101 027) | 1,11 (1,11–1,12) |
| Longontsteking (%, n ) | 3,8% (7954) | 2,7% (21 727) | 1,28 (1,26-1,31) |
| Bovenste luchtweginfectie (%, n ) | 16,9% (35 225) | 14,1% (114 990) | 1,11 (1,1-1,11) |
| Laatste glucose voor of op diagnosedatum (mmol/l, sd ) | 9,1 (3,8) | 5,3 (1,0) | 2,76 (2,73-2,79) |
De univariate analyse toonde een verhoogd diabetesrisico aan bij alle antibioticagroepen, tot een OR van 2,12 (95% BI 2,08-2,17) voor blootstelling aan meer dan vijf antibioticakuren met penicillines ( Tabel 2). In de multivariate analyse was een enkel antibioticumvoorschrift meer dan 1 jaar voor de diagnosedatum niet geassocieerd met een hoger aangepast diabetesrisico in alle antibioticagroepen na het toepassen van de Bonferroni-correctie. De enige uitzondering was behandeling met cefalosporines die geassocieerd was met een bescheiden toename van het diabetesrisico (gecorrigeerde OR 1,09, 95% BI 1,05-1,13). Behandeling met twee tot vijf antibioticakuren was geassocieerd met een verhoogd diabetesrisico voor penicilline, cefalosporines, macroliden en chinolonen met een aangepaste OR variërend van 1,08 (95% BI 1,05-1,11) voor penicilline tot 1,15 (95% BI 1,08-1,23) voor chinolonen . Het risico nam toe met het aantal antibioticakuren en bereikte 1,37 (95% BI 1,19-1,58) voor meer dan vijf kuren met chinolonen. Voor twee tot vijf antibioticakuren, er was een bescheiden toename van het diabetesrisico bij gebruik van TMP/SMX (aangepaste OR 1,1, 95% BI 1,05-1,15). Voor meer dan vijf antibioticakuren was er ook een verhoogd risico met tetracyclines (gecorrigeerde OR 1,21, 95% BI 1,09-1,33). Er was geen verband tussen behandeling met imidazool, antivirale middelen en antischimmelmiddelen en het risico op diabetes, ongeacht het aantal behandelingskuren (Tabel 2 ).
tafel 2Diabetesrisico als functie van het aantal specifieke antibioticakuren.
| Type antibioticum | Aantal antibioticakuren | Gevallen ( n =208 002) | Bediening ( n =815 576) | Ruwe OR | Aangepast OF a, b |
|---|---|---|---|---|---|
| penicillines | 0 | 110 539 (53,14%) | 486 880 (59,7%) | Referenties | Referenties |
| 1 | 34 344 (16,51%) | 133 063 (16,32%) | 1,24 (1,22–1,25)
P <0,0001 |
1,02 (0,99–1,06)
P = 0,18 |
|
| 2-5 | 45 356 (21,81%) | 150 883 (18,5%) | 1,51 (1,49–1,53)
P <0,0001 |
1,08 (1,05–1,11)
P <0,0001 |
|
| >5 | 17 763 (8,54%) | 44 750 (5,49%) | 2,12 (2,08–2,17)
P <0,0001 |
1,23 (1,18–1,28)
P <0,0001 |
|
| Cefalosporines | 0 | 181 218 (87,12%) | 734 860 (90,1%) | Referenties | Referenties |
| 1 | 15 497 (7,45%) | 49 092 (6,02%) | 1,34 (1,31–1,37)
P <0,0001 |
1,09 (1,05–1,13)
P <0,0001 |
|
| 2-5 | 9266 (4,45%) | 26 889 (3,3%) | 1,49 (1,46–1,53)
P <0,0001 |
1,11 (1,06–1,17)
P <0,0001 |
|
| >5 | 2021 (0,97%) | 4735 (0,58%) | 1,89 (1,79–2,0)
P <0,0001 |
1,32 (1,19–1,46)
P <0,0001 |
|
| Macroliden | 0 | 170 682 (82,06%) | 701 900 (86,06%) | Referenties | Referenties |
| 1 | 20 535 (9,87%) | 67 448 (8,27%) | 1,3 (1,28–1,32)
P <0,0001 |
1,05 (1,01–1,08)
P = 0,01 |
|
| 2-5 | 13 654 (6,56%) | 38 824 (4,76%) | 1,52 (1,49–1,55)
P <0,0001 |
1,11 (1,07–1,16)
P <0,0001 |
|
| >5 | 3131 (1,51%) | 7404 (0,91%) | 1,86 (1,78–1,94)
P <0,0001 |
1,32 (1,22–1,43)
P <0,0001 |
|
| chinolonen | 0 | 192 616 (92,6%) | 770 205 (94,44%) | Referenties | Referenties |
| 1 | 9803 (4,71%) | 30 392 (3,73%) | 1,31 (1,28–1,35)
P <0,0001 |
1,05 (1,0–1,1)
P = 0,05 |
|
| 2-5 | 4675 (2,25%) | 12 866 (1,58%) | 1,49 (1,44–1,54)
P <0,0001 |
1,15 (1,08–1,23)
P <0,0001 |
|
| >5 | 908 (0,44%) | 2113 (0,26%) | 1,78 (1,65–1,93)
P <0,0001 |
1,37 (1,19–1,58)
P <0,0001 |
|
| TMP/SMX | 0 | 180 047 (86.56%) | 723 037 (88,65%) | Referenties | Referenties |
| 1 | 16 375 (7,87%) | 56 353 (6,91%) | 1,19 (1,17–1,22)
P <0,0001 |
0,98 (0,94–1,02)
P = 0,31 |
|
| 2-5 | 9652 (4,64%) | 30 700 (3,76%) | 1,31 (1,28–1,34)
P <0,0001 |
1,1 (1,05–1,15)
P <0,0001 |
|
| >5 | 1928 (0,93%) | 5486 (0,67%) | 1,48 (1,41–1,56)
P <0,001 |
1,08 (0,98-1,19)
P = 0,14 |
|
| tetracyclines | 0 | 186 719 (89,77%) | 745 298 (91,38%) | Referenties | Referenties |
| 1 | 12 902 (6,2%) | 42 940 (5,26%) | 1,22 (1,2–1,255)
P <0,0001 |
1,06 (1,01–1,11)
P = 0,008 |
|
| 2-5 | 6527 (3,14%) | 21 068 (2,58%) | 1,27 (1,23–1,31)
P <0,0001 |
1,05 (0,99–1,12)
P = 0,07 |
|
| >5 | 1854 (0,89%) | 6270 (0,77%) | 1,21 (1,15-1,28)
P <0,0001 |
1,21 (1,09-1,33)
P = 0,001 |
|
| imidazool | 0 | 198 482 (95,42%) | 785 703 (96,34%) | Referenties | Referenties |
| 1 | 7129 (3,43%) | 23 240 (2,85%) | 1,23 (1,2–1,27)
P <0,0001 |
1,06 (1,0–1,12)
P = 0,03 |
|
| 2-5 | 2202 (1,06%) | 6245 (0,77%) | 1,43 (1,36–1,51)
P <0,0001 |
1,06 (0,97-1,17)
P = 0,21 |
|
| >5 | 189 (0,09%) | 388 (0,05%) | 1,97 (1,66–2,35)
P <0,0001 |
1,26 (0,9-1,76)
P = 0,18 |
|
| antischimmelmiddelen | 0 | 195 344 (93,91%) | 773 351 (94,82%) | Referenties | Referenties |
| 1 | 6833 (3,29 %) | 22 275 (2,73%) | 1,23 (1,19–1,26)
P <0,0001 |
1,04 (0,98-1,09)
P = 0,22 |
|
| 2-5 | 4683 (2,25%) | 16 216 (1,99%) | 1,16 (1,12–1,2)
P <0,0001 |
1,05 (0,99–1,12)
P = 0,1 |
|
| >5 | 1142 (0,55%) | 3734 (0,46%) | 1,23 (1,15–1,31)
P <0,0001 |
1,01 (0,9–1,15)
P = 0,82 |
|
| Antivirale middelen | 0 | 203 035 (97,61%) | 797 785 (97,82%) | Referenties | Referenties |
| 1 | 4351 (2,09%) | 15 443 (1,89%) | 1,11 (1,07–1,15)
P <0,0001 |
0,99 (0,93-1,06)
P = 0,76 |
|
| 2-5 | 465 (0,22%) | 1756 (0,22%) | 1,05 (0,95-1,16)
P = 0,37 |
0,92 (0,77-1,11)
P = 0,4 |
|
| >5 | 151 (0,07%) | 592 (0,07%) | 1,01 (0,84-1,21)
P = 0,91 |
0,95 (0,69-1,31)
P = 0,75 |
Gecorrigeerd voor BMI, roken, coronaire hartziekte, hyperlipidemie behandeld met statines, laatste glucosespiegel vóór indexdatum, aantal urineweg-, huid- en luchtweginfecties vóór indexdatum.
Na de Bonferroni-correctie was de P -waarde die nodig was om statistische significantie aan te tonen 0,006.
In een gevoeligheidsanalyse die alleen werd uitgevoerd bij proefpersonen zonder urineweg- of huidinfecties vóór de indexdatum, was er geen verandering in de resultaten, afgezien van het ontbreken van een verband tussen een aantal TMP/SMX-kuren en diabetesrisico ( Tabel 3 ). Bovendien waren de niet-gecorrigeerde OR’s van de proefpersonen die meer dan 5 jaar voor de diagnose van diabetes voor het laatst penicilline kregen voorgeschreven, 1,18 (95%-BI 1,15-1,21), 1,57 (95%-BI 1,43-1,74) en 1,87 (95%-BI 1,39-2,52). ) voor respectievelijk 1, 2-5 en meer dan vijf antibioticakuren, allemaal met P <0,0001. De aangepaste OR’s waren respectievelijk 1,05 (95% BI 1,02-1,08, p = 0,002), 1,23 (95% BI 1,1-1,37, p <0,0001), 1,33 (95% BI 0,95-1,86, p = 0,09).
tafel 3Diabetesrisico bij personen zonder eerdere urine- of huidinfecties, in functie van het aantal specifieke antibioticakuren.
| Type antibioticum | Aantal antibioticakuren | Gevallen ( n = 139 732) | Bediening ( n =440 587) | Ruwe OR | Aangepast OF a, b |
|---|---|---|---|---|---|
| penicillines | 0 | 80 349 (57,5%) | 283 591 (64,37%) | Referenties | Referenties |
| 1 | 23 702 (16,96%) | 70 488 (16,0%) | 1,25 (1,23–1,28)
P <0,0001 |
1,03 (0,99–1,08)
P = 0,13 |
|
| 2-5 | 27 607 (19,76%) | 70 447 (15,99%) | 1,52 (1,49–1,54)
P <0,0001 |
1,1 (1,06–1,15)
P <0,0001 |
|
| >5 | 8074 (5,78%) | 16 061 (3,65%) | 2,03 (1,96-2,09)
P <0,0001 |
1,26 (1,18–1,34)
P <0,0001 |
|
| Cefalosporines | 0 | 127 493 (91,24%) | 412 250 (93,57%) | Referenties | Referenties |
| 1 | 8112 (5,81%) | 19 448 (4,41%) | 1,35 (1,31–1,38)
P <0,0001 |
1,13 (1,06–1,2)
P <0,0001 |
|
| 2-5 | 3663 (2,62%) | 7985 (1,81%) | 1,49 (1,43–1,55)
P <0,0001 |
1,19 (1,1-1,3)
P <0,0001 |
|
| >5 | 464 (0,33%) | 904 (0,21%) | 1,68 (1,49–1,88)
P <0,0001 |
1,23 (0,98–1,55)
P = 0,08 |
|
| Macroliden | 0 | 118 791 (85,01%) | 390 337 (88.59%) | Referenties | Referenties |
| 1 | 12 300 (8,8%) | 31 353 (7,12%) | 1,3 (1,27–1,33)
P <0,0001 |
1,05 (1,0–1,1)
P = 0,08 |
|
| 2-5 | 7274 (5,21%) | 16 314 (3,7%) | 1,48 (1,44–1,53)
P <0,0001 |
1,11 (1,04–1,18)
P = 0,001 |
|
| >5 | 1367 (0,98%) | 2583 (0,59%) | 1,75 (1,64-1,87)
P <0,0001 |
1,45 (1,27-1,67)
P <0,0001 |
|
| chinolonen | 0 | 132 504 (94,83%) | 423 175 (96,05%) | Referenties | Referenties |
| 1 | 4963 (3,55%) | 12 447 (2,83%) | 1,27 (1,23–1,32)
P <0,0001 |
1,1 (1,03-1,19)
P = 0,007 |
|
| 2-5 | 1968 (1,41%) | 4447 (1,01%) | 1,42 (1,34–1,5)
P <0,0001 |
1,24 (1,12–1,38)
P <0,0001 |
|
| >5 | 297 (0,21%) | 518 (0,12%) | 1,85 (1,6–2,14)
P <0,0001 |
1,64 (1,24–2,16)
P <0,0001 |
|
| TMP/SMX | 0 | 128 308 (91,82%) | 410 732 (93,22%) | Referenties | Referenties |
| 1 | 7876 (5,64%) | 21 019 (4,77%) | 1,17 (1,14–1,2)
P <0,0001 |
0,97 (0,91-1,03)
P = 0,31 |
|
| 2-5 | 3212 (2,3%) | 7998 (1,82%) | 1,28 (1,22–1,33)
P <0,0001 |
1,12 (1,03-1,22)
P = 0,007 |
|
| >5 | 336 (0,24%) | 838 (0,19%) | 1,29 (1,14-1,47)
P <0,001 |
1,1 (0,86-1,4)
P =0. |
|
| tetracyclines | 0 | 127 458 (91,22%) | 408 529 (92,72%) | Referenties | Referenties |
| 1 | 7611 (5,45%) | 19 855 (4,51%) | 1,22 (1,18–1,25)
P <0,0001 |
1,08 (1,01–1,15)
P = 0,02 |
|
| 2-5 | 3590 (2,57%) | 9273 (2,1%) | 1,23 (1,18–1,28)
P <0,0001 |
1,04 (0,95-1,13)
P = 0,42 |
|
| >5 | 1073 (0,77%) | 2930 (0,67%) | 1,18 (1,1-1,26)
P <0,0001 |
1,28 (1,1-1,48)
P = 0,001 |
|
| imidazool | 0 | 134 909 (96,55%) | 428 520 (97,26%) | Referenties | Referenties |
| 1 | 3782 (2,71%) | 9686 (2,2%) | 1,2 (1,16–1,25)
P <0,0001 |
1,04 (0,96-1,13)
P = 0,33 |
|
| 2-5 | 969 (0,69%) | 2248 (0,51%) | 1,33 (1,23–1,44)
P <0,0001 |
1,05 (0,9-1,23)
P = 0,5 |
|
| >5 | 72 (0,05%) | 133 (0,03%) | 1,71 (1,28–2,29)
P <0,0001 |
1,36 (0,75-2,48)
P = 0,31 |
|
| antischimmelmiddelen | 0 | 137 722 (94,98%) | 421 447 (95,66%) | Referenties | Referenties |
| 1 | 3855 (2,76%) | 10 127 (2,3%) | 1,21 (1,16–1,25)
P <0,0001 |
1,04 (0,96-1,13)
P = 0,34 |
|
| 2-5 | 2552 (1,83%) | 7311 (1,66%) | 1,11 (1,06–1,16)
P <0,0001 |
1,05 (0,96-1,16)
P = 0,27 |
|
| >5 | 603 (0,43%) | 1702 (0,39%) | 1,13 (1,02-1,24)
P = 0,01 |
0,98 (0,82-1,18)
P = 0,85 |
|
| Antivirale middelen | 0 | 136 862 (97,95%) | 432 631 (98,19%) | Referenties | Referenties |
| 1 | 2514 (1,8%) | 6857 (1,56%) | 1,11 (1,06–1,17)
P <0,0001 |
0,97 (0,88-1,07)
P = 0,52 |
|
| 2-5 | 271 (0,19%) | 847 (0,19%) | 1,02 (0,88-1,17)
P = 0,83 |
0,86 (0,66-1,13)
P = 0,28 |
|
| >5 | 85 (0,06%) | 252 (0,06%) | 1,08 (0,84-1,38)
P = 0,57 |
1,05 (0,67-1,66)
P = 0,82 |
Gecorrigeerd voor BMI, roken, coronaire hartziekte, hyperlipidemie behandeld met statines, laatste glucosespiegel vóór indexdatum en aantal luchtweginfecties vóór indexdatum.
Na de Bonferroni-correctie was de P -waarde die nodig was om statistische significantie aan te tonen 0,006.
Wanneer alleen proefpersonen met type 1-diabetes werden geanalyseerd, was er alleen een verband tussen blootstelling aan meer dan vijf kuren penicilline of twee tot vijf kuren cefalosporine en het ziekterisico (ORs 1,41 95% BI 1,11–1,78 en 1,63 95% BI 1,26– 2.11 respectievelijk). Er werd geen verband waargenomen tussen andere antibioticagroepen of het aantal voorgeschreven antibioticakuren en diabetesrisico ( Tabel 4 ).
Tabel 4Diabetesrisico bij personen met type 1 diabetes als functie van het aantal specifieke antibioticakuren.
| Type antibioticum | Aantal antibioticakuren | Gevallen ( n = 15 505) | Bediening ( n =61 418) | Ruwe OR | Aangepast OF a, b |
|---|---|---|---|---|---|
| penicillines | 0 | 8723 (56,26%) | 38 025 (61,91%) | Referenties | Referenties |
| 1 | 2333 (15,05%) | 9469 (15,42%) | 1,19 (1,13–1,26)
P <0,0001 |
1,02 (0,86-1,22)
P = 0,8 |
|
| 2-5 | 3186 (20,55%) | 10 810 (17,6%) | 1,54 (1,46–1,62)
P <0,0001 |
1,25 (1,06-1,48)
P = 0,007 |
|
| >5 | 1263 (8,15%) | 3114 (5,07%) | 2,35 (2,17–2,55)
P <0,0001 |
1,41 (1,11-1,78)
P = 0,004 |
|
| Cefalosporines | 0 | 13 953 (89,99%) | 56 900 (92,64%) | Referenties | Referenties |
| 1 | 933 (6,02%) | 2941 (4,79%) | 1,38 (1,27-1,49)
P <0,0001 |
1,06 (0,85-1,31)
P = 0,626 |
|
| 2-5 | 518 (3,34%) | 1415 (2,3%) | 1,63 (1,46–1,82)
P <0,0001 |
1,63 (1,26–2,11)
P <0,0001 |
|
| >5 | 101 (0,65%) | 162 (0,26%) | 2,85 (2,21–3,68)
P <0,0001 |
1,99 (1,09-3,66)
P = 0,03 |
|
| Macroliden | 0 | 13 071 (84,3%) | 54 049 (88,0%) | Referenties | Referenties |
| 1 | 1402 (9,04%) | 4499 (7,33%) | 1,35 (1,27–1,44)
P <0,0001 |
1,1 (0,91-1,32)
P = 0,33 |
|
| 2-5 | 837 (5,4%) | 2455 (4,0%) | 1,51 (1,39–1,65)
P <0,0001 |
1,18 (0,95-1,46)
P = 0,14 |
|
| >5 | 195 (1,26%) | 415 (0,68%) | 2,12 (1,78-2,53)
P <0,0001 |
1,55 (1,01-2,38)
P = 0,04 |
|
| chinolonen | 0 | 14 858 (95,83%) | 59 782 (97,34%) | Referenties | Referenties |
| 1 | 415 (2,68%) | 1260 (2,05%) | 1,36 (1,21–1,52)
P <0,0001 |
1,04 (0,79-1,36)
P = 0,78 |
|
| 2-5 | 181 (1,17%) | 338 (0,55%) | 2,24 (1,86–2,7)
P <0,0001 |
1,61 (1,06-2,45)
P = 0,03 |
|
| >5 | 51 (0,33%) | 38 (0,06%) | 5,52 (3,62–8,41)
P <0,0001 |
2,1 (0,86-5,21)
P = 0,1 |
|
| TMP/SMX | 0 | 14 050 (90,62%) | 56 716 (92,34%) | Referenties | Referenties |
| 1 | 914 (5,89%) | 3125 (5,09%) | 1,21 (1,12–1,31)
P <0,0001 |
0,93 (0,76-1,14)
P = 0,47 |
|
| 2-5 | 463 (2,99%) | 1388 (2,26%) | 1,41 (1,26–1,57)
P <0,0001 |
1,12 (0,86-1,44)
P = 0,4 |
|
| >5 | 78 (0,5%) | 189 (0,31%) | 1,74 (1,33-2,28)
P <0,0001 |
1,18 (0,63-2,21)
P = 0,6 |
|
| tetracyclines | 0 | 14 424 (93,03%) | 57 585 (93,76%) | Referenties | Referenties |
| 1 | 652 (4,21%) | 2171 (3,53%) | 1,21 (1,1-1,32)
P <0,0001 |
1,18 (0,94-1,49)
P = 0,15 |
|
| 2-5 | 319 (2,06%) | 1194 (1,94%) | 1,08 (0,95-1,23)
P = 0,24 |
0,95 (0,71-1,29)
P = 0,76 |
|
| >5 | 110 (0,71%) | 468 (0,76%) | 0,95 (0,77-1,17)
P = 0,63 |
1,08 (0,65-1,78)
P = 0,77 |
|
| imidazool | 0 | 14 934 (96,32%) | 59 655 (97,13%) | Referenties | Referenties |
| 1 | 385 (2,48%) | 1341 (2,18%) | 1,17 (1,04-1,32)
P = 0,008 |
0,88 (0,67-1,15)
P = 0,35 |
|
| 2-5 | 176 (1,14%) | 403 (0,66%) | 1,81 (1,5-2,17)
P <0,0001 |
1,19 (0,82-1,73)
P = 0,37 |
|
| >5 | 10 (0,06%) | 19 (0,03%) | 2,22 (1,03-4,78)
P = 0,04 |
1,75 (0,37–8,2)
P = 0,48 |
|
| antischimmelmiddelen | 0 | 14 725 (94,97%) | 59 072 (96,18%) | Referenties | Referenties |
| 1 | 463 (2,99%) | 1469 (2,39%) | 1,28 (1,15–1,43)
P <0,0001 |
1,22 (0,92-1,61)
P = 0,17 |
|
| 2-5 | 256 (1,65%) | 764 (1,24%) | 1,37 (1,19–1,59)
P <0,0001 |
1,06 (0,76-1,49)
P = 0,72 |
|
| >5 | 61 (0,39%) | 113 (0,18%) | 2,25 (1,64–3,08)
P <0,0001 |
1,29 (0,64-2,61)
P = 0,48 |
|
| Antivirale middelen | 0 | 15 252 (98,37%) | 60 649 (98,75%) | Referenties | Referenties |
| 1 | 208 (1,34%) | 648 (1,06%) | 1,27 (1,08-1,49)
P = 0,003 |
1,27 (0,89–1,82)
P = 0,18 |
|
| 2-5 | 32 (0,21%) | 88 (0,14%) | 1,47 (0,98-2,2)
P = 0,07 |
1,1 (0,49-2,49)
P = 0,82 |
|
| >5 | 13 (0,08%) | 33 (0,05%) | 1,55 (0,81-2,94)
P = 0,18 |
1,07 (0,24-4,81)
P = 0,93 |
Gecorrigeerd voor obesitas (BMI >30), ooit roken, coronaire hartziekte, hyperlipidemie behandeld met statines, laatste glucosespiegel vóór indexdatum, aantal urineweg-, huid- en luchtweginfecties vóór indexdatum.
Na de Bonferroni-correctie was de P -waarde die nodig was om statistische significantie aan te tonen 0,006.
In een aanvullende gevoeligheidsanalyse die niet was aangepast aan de laatste glucosespiegel vóór of bij de diagnose, was er een nog grotere toename van het diabetesrisico. In deze analyse werd het risico aangetoond bij alle antibioticagroepen en bij zowel type 1 als type 2 diabetes (gegevens niet getoond). Het risico op diabetes type 1 nam toe met het aantal antibioticakuren van 1,09 (95%-BI 1,03-1,16) voor een enkele penicilline-kuur tot 1,67 (95%-BI 1,53-1,83) voor meer dan vijf kuren.
Discussie
In deze grote populatie-gebaseerde studie toonden we een verband aan tussen blootstelling aan antibiotica in het verleden en diabetesrisico. Deze associatie was meer uitgesproken bij een groter aantal voorgeschreven antibioticakuren. Terwijl de univariate analyse een hoger risico aantoonde bij blootstelling aan alle antibioticagroepen en voor zowel type 1 als type 2 diabetes, onthulde de aangepaste analyse pas een verhoogd risico na blootstelling aan meer dan één kuur met penicilline, cefalosporines, macroliden en chinolonen, en toonde bijna geen verandering in risico voor deelnemers met type 1 diabetes. De OR bereikte 1,15 (95% BI 1,08–1,23, P <0,0001) voor twee tot vijf kuren en 1,37 (95% BI 1,19–1,58, P<0,0001 voor meer dan vijf kuren chinolonen. Er was geen verhoogd risico bij blootstelling aan antivirale of antischimmelmedicatie. Er was geen verandering in associatie wanneer een gestratificeerde analyse alleen werd uitgevoerd bij proefpersonen zonder eerdere urineweg- of huidinfecties vóór de indexdatum.
Die resultaten komen overeen met eerdere studies bij mensen, die microbiële veranderingen aantoonden bij patiënten met diabetes type 2 ( 3 , 4 ) en een verhoogd risico op overgewicht bij zuigelingen die tijdens het eerste levensjaar werden blootgesteld aan antibiotica (28) . Ze zijn ook consistent met muizenmodellen die verstoring van de microbiota, veranderde metabole genexpressie en geïnduceerde adipositas vertonen na een lage dosis antibioticum ( 25 , 26 ). In modellen van zwaarlijvige muizen verbeterde de toediening van antibiotica met maximale onderdrukking van de microbiota echter de glykemische controle (27). Een mogelijke verklaring is dat bepaalde bacteriën nodig zijn om het fenotype obesitas en diabetes te veroorzaken, en dat een lage dosis antibiotica de ‘noodzakelijke pro-diabetes microbiota’ zou kunnen verhogen. Het feit dat kiemvrije muizen mager blijven, zelfs na het nuttigen van een westers dieet, ondersteunt de rol van een ‘pro-diabetes microbiota’ (13) .
De huidige studie had meer dan een miljoen proefpersonen, van wie 208.002 diabetespatiënten, met een follow-up van maximaal 18 jaar. Alleen personen bij wie de diagnose meer dan 6 maanden na aanvang van de follow-up werd gesteld, werden als gevallen beschouwd om veelvoorkomende gevallen te voorkomen. Meer dan 40% van de deelnemers had tijdens de studieduur ten minste één antibioticumvoorschrift. Door gevallen en controles op elkaar af te stemmen op de duur en kalenderperiode van de follow-up en op de oefenlocatie, hebben we vertekening in het tijdvenster vermeden en de verwarring geminimaliseerd die secundair was aan verschillende klinische beoordelingen met betrekking tot het voorschrijven van antibiotica en het type antibioticum dat werd gebruikt.
Om mogelijke protopathische vertekening te voorkomen (dwz infecties in de periode vóór de diagnose zouden het resultaat kunnen zijn van infecties die verband houden met niet-gediagnosticeerde diabetes), analyseerden we alleen antibioticavoorschriften die meer dan 1 jaar vóór de diagnosedatum werden gegeven. Aanpassing aan het aantal eerdere urine-, huid- en luchtweginfecties, evenals de gevoeligheidsanalyse bij proefpersonen zonder eerdere urine- en huidinfecties, waarvan bekend is dat deze hoger zijn bij diabetespatiënten, beperkten de mogelijkheid van confounding per indicatie. Voor penicillines waren we in staat om het effect van blootstelling aan antibiotica meer dan 5 jaar voordat diabetes werd gediagnosticeerd te analyseren, waardoor we een mogelijke omgekeerde oorzaak konden evalueren waarbij de insulineresistentie vóór diabetes het infectierisico en het antibioticagebruik verhoogde.
We hebben ons verder aangepast aan obesitas, hyperlipidemie behandeld met statines, laatste glucosespiegel voor of bij diagnose en coronaire hartziekte. Al die variabelen, samen met diabetes, maken deel uit van het metabool syndroom. Die parameters zijn zowel geassocieerd met diabetes als met verandering in de microbiota en dienen dus als mogelijke confounders.
Het huidige werk had een aantal beperkingen. Informatie over BMI ontbrak voor ∼30% van de onderzoekspopulatie, omdat, in tegenstelling tot informatie op recept of medische diagnose in THIN, het vastleggen van BMI-gegevens niet verplicht was door de huisartsenpraktijk. We analyseerden proefpersonen met ontbrekende BMI-informatie als een aparte groep en voerden bovendien een volledige proefpersoonanalyse uit die geen verandering in de resultaten liet zien. Merk op dat obesitas de bekende risicofactor is voor diabetes en metabool syndroom, het percentage zwaarlijvige (BMI>30) deelnemers aan de huidige studie was ∼22% vergeleken met de gerapporteerde 26% van de Britse bevolking in 2010 (HSCIC: Statistics on Obesitas, fysieke activiteit en dieet – Engeland, 2012).
De gevallen werden gedefinieerd volgens ten minste één Read-code voor diabetes mellitus. Omdat veel codes niet het type diabetes specificeerden dat werd gediagnosticeerd, namen we naast specifieke type 1 diabetescodes leeftijd <30 en het eerste insulinevoorschrift binnen 90 dagen na diagnose op als aanvullende definities voor de ziekte. De algehele analyse werd uitgevoerd bij patiënten met type 1 of type 2 diabetes.
Onze observationele studie bevatte geen informatie over de samenstelling van de microbiota van gevallen en controles en kan dus geen causaliteit afleiden. Omdat echter eerder verandering in de microbiota bij mensen is aangetoond in het hele spectrum van pathologieën van obesitas tot insulineresistentie en diabetes en omdat eerdere onderzoeken blootstelling aan antibiotica als een risicofactor voor obesitas hebben aangetoond ( 3 , 4 , 28 ), kunnen onze resultaten ondersteunen een mogelijke hypothese dat verandering in de darmflora secundair aan blootstelling aan antibiotica het diabetesrisico verhoogt. De noodzaak van herhaalde blootstelling aan antibiotica naast het ontbreken van een bekend direct schadelijk effect van antibiotica op de β-cellen van de pancreas is in overeenstemming met een dergelijke hypothese.
We hadden geen informatie of de voorgeschreven antibiotica ook daadwerkelijk waren ingenomen; we verwachten echter dat als de naleving in werkelijkheid lager was, dit onze resultaten in de richting van de nulhypothese zou hebben veranderd. Mensen kunnen ook meer dan één type antibioticum gebruiken tijdens de follow-up, waardoor het moeilijk is om onderscheid te maken tussen de effecten van verschillende antibioticagroepen. Onze onderzoeksresultaten, die een differentieel effect tussen groepen laten zien, evenals vergeleken met antivirale en de meeste antischimmelmedicijnen, wijzen tegen mogelijke surveillance-bias (dwz mensen met infecties hebben meer kans om gediagnosticeerd te worden met diabetes). Omdat we meerdere vergelijkingen uitvoerden voor blootstelling aan verschillende vooraf gedefinieerde antibioticagroepen, gebruikten we de conservatieve Bonferonni-correctie in de uiteindelijke statistische analyse.
Belangrijk is dat, hoewel zowel de ongecorrigeerde als de aangepaste analyse een verband aantoonde tussen blootstelling aan antibiotica en diabetesrisico, de resultaten verschillen in de omvang van het risico, de antibioticagroepen die verband houden met het risico en het effect op diabetes type 1 (verhoogd risico in de univariate analyse versus bijna geen risico in de aangepaste analyse). Hoewel het gebrek aan associatie bij type 1-diabetes kan worden verklaard door de verschillende auto-immuunpathogenese van de ziekte, mogelijk door virussen geïnduceerd ( 36 , 37), konden we overaanpassing niet uitsluiten, waardoor het risico op de nulhypothese werd verlaagd, als alternatieve verklaring voor onze resultaten. Om deze reden hebben we een gevoeligheidsanalyse uitgevoerd zonder correctie voor de laatste glucosespiegels die kunnen dienen als onderdeel van een causaal pad tussen blootstelling aan antibiotica en diabetesrisico. In deze analyse was blootstelling aan antibiotica geassocieerd met type 1 diabetes. Deze contrasterende resultaten beletten ons om duidelijke conclusies te trekken met betrekking tot diabetes type 1 en verder onderzoek is nodig.
Samenvattend hebben we een hoger aangepast risico op diabetes type 2 aangetoond bij personen met herhaalde blootstelling aan penicilline, cefalosporines, macroliden en chinolonen. Er was geen verhoogd risico op blootstelling aan antivirale of antischimmelmedicatie. Ondanks het observationele ontwerp en de mogelijkheid van ongemeten confounding, zijn de resultaten consistent met eerdere werken die veranderde microbiota beschreven bij obese personen en bij personen met insulineresistentie en toename van obesitas bij personen die tijdens het eerste levensjaar aan antibiotica zijn blootgesteld. Het is ook consistent met diermodellen die aantonen dat het obese fenotype kan worden getransformeerd door ‘obesitasgerelateerde bacteriën’ te transplanteren of te induceren door een lage dosis antibioticum. Toekomstige studies bij mensen moeten zich richten op de veranderingen in de microbiota, die worden veroorzaakt door herhaalde blootstelling aan antibiotica; het effect van blootstelling aan antibiotica in verschillende leeftijdsgroepen; de genetische paden die worden beïnvloed door de microbiota; en of toediening van antibiotica aan diabetespatiënten de glykemische controle zou kunnen verbeteren.
Belangenverklaring
De auteurs verklaren dat er geen sprake is van belangenverstrengeling die zou kunnen worden opgevat als nadelig voor de onpartijdigheid van het gerapporteerde onderzoek.
Financiering
Het werk werd ondersteund door het National Center for Research Resources en het National Center for Advancing Translational Sciences, National Institutes of Health, via Grant UL1TR000003. De inhoud is uitsluitend de verantwoordelijkheid van de auteurs en vertegenwoordigt niet noodzakelijk de officiële standpunten van de NIH.
Auteursbijdrageverklaring
Dr. YX Yang en Dr. B Boursi hadden volledige toegang tot alle gegevens in het onderzoek en namen de verantwoordelijkheid voor de integriteit van de gegevens en de nauwkeurigheid van de gegevensanalyse. YX Yang, B Boursi, K Haynes en R Mamtani hebben bijgedragen aan het concept en ontwerp van de studie; YX Yang en B Boursi hebben de gegevens verkregen; YX Yang, B Boursi, K Haynes en R Mamtani droegen bij aan de analyse en interpretatie van gegevens, het opstellen van het artikel of het kritisch herzien van belangrijke intellectuele inhoud; en definitieve goedkeuring van de te publiceren versie.
Dankbetuigingen
De auteurs willen ook Nadir Arber MD MSc MHA, hoofd, The Integrated Cancer Prevention Center, Tel-Aviv University, Israël bedanken voor het beoordelen van het manuscript. Dr. B Boursi wil de familie Djerassi bedanken voor het steunen van zijn postdoctoraal mandaat.
Dit werk werd uitgevoerd om gedeeltelijk te voldoen aan de vereisten voor een doctoraat van B Boursi, Sackler Faculteit der Geneeskunde, Universiteit van Tel-Aviv, Israël
