In het ongekende tijdperk van de coronavirusziekte-2019 (COVID-19) heeft de wereldwijde uitbraak van COVID-19 een onvoorspelbare en heterogene impact gehad op het gezondheidszorgsysteem wereldwijd [ 1 , 2 ]. Vooral op het gebied van psychische aandoeningen heeft COVID-19 een verhoogd risico op psychische problemen aangetoond, in combinatie met lockdowns, sociale afstand en onduidelijke oorzaken [ 3 , 4 ]. Er zijn groeiende zorgen dat de COVID-19-pandemie een steeds schadelijker effect heeft op de geestelijke gezondheid op de lange termijn, en dat al in een vroeg stadium van de vaccinontwikkeling [ 5 , 6 ].

De snelle ontwikkeling van COVID-19-vaccins, variërend van mRNA-gebaseerde vaccins (BNT162b2, mRNA-1273) tot virale vectorvaccins (cDNA-gebaseerde vaccins; AZD1222, JNJ-78436735), heeft bijgedragen aan het overwinnen van de COVID-19-pandemie wat betreft ernst en mortaliteit [ 1 , 7 ]. Het heeft echter ook nieuwe problemen met zich meegebracht, zoals post-COVID-19-gevolgen en vaccin-gerelateerde bijwerkingen [ 2 , 5 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10 ]. Naast deze problemen blijft de geestelijke gezondheid een onopgelost probleem in het post-COVID-19-tijdperk [ 4 , 6 ]. Veel studies hebben zich gericht op de correlatie tussen geestelijke gezondheid en COVID-19 [ 11 ]. De psychische aandoeningen als gevolg van het COVID-19-vaccin zelf, met name de psychiatrische bijwerkingen na vaccinatie, zijn echter niet goed onderzocht. Er is weinig bewijs in de literatuur te vinden, dat voornamelijk bestaat uit casusrapporten en casusreeksen [ 12 , 13 , 14 , 15 ].

In deze studie onderzochten we de psychiatrische bijwerkingen, waaronder schizofrenie, depressie, bipolaire stoornis, angststoornissen, dissociatieve stoornissen, stressgerelateerde stoornissen, somatoforme stoornissen, slaapstoornissen en seksuele stoornissen, na COVID-19-vaccinatie in een populatiegebaseerd cohort met behulp van de claimsdatabase van de Koreaanse Nationale Zorgverzekeringsdienst (KNHIS) in Seoul, Zuid-Korea.

Het concept en protocol van deze studie werden goedgekeurd door de ethische commissie (IRB) van ons instituut. Deze commissie zag af van de vereiste voor geïnformeerde toestemming, omdat de data-analyses retrospectief werden uitgevoerd met behulp van geanonimiseerde gegevens uit de Zuid-Koreaanse NHIS-database.

Gegevensbron

We gebruikten de KNHIS-claimsdatabase om een ​​willekeurig geselecteerde 50% van de bevolking van Seoul te rekruteren, op basis van hun diagnosegegevens tot en met 31 december 2021. Het selecteren van deze 50% van de bevolking van Seoul werd uitgevoerd door het KNHIS-systeem. Na toestemming van KNHIS werd de dataverzameling in november 2022 uitgevoerd. De psychiatrische aandoeningen omvatten schizofrenie, stemmingsstoornissen (depressie en bipolaire stoornis), angststoornissen, dissociatieve stoornissen, stressgerelateerde stoornissen en somatoforme stoornissen (angststoornissen, obsessief-compulsieve stoornis, reactie op ernstige stress, aanpassingsstoornissen, conversiestoornissen, somatoforme stoornissen en andere neurotische stoornissen), slaapstoornissen, eetstoornissen en seksuele stoornissen, waarbij gebruik werd gemaakt van de codes van de Internationale Classificatie van Ziekten (ICD) tiende revisie na de indexdatum. Deze populatiegebaseerde cohortstudie werd ook uitgevoerd volgens de richtlijnen van Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology (STROBE) [ 16 ].

Studiepopulatie

In totaal werden 4.348.412 personen, woonachtig in Seoul, Zuid-Korea (50% van de bevolking), opgenomen in het onderzoek op 1 januari 2021. Personen jonger dan 20 jaar (n = 144.525) werden uitgesloten, waardoor er 4.203.887 personen overbleven voor analyse. We verdeelden de groep aanvankelijk in twee groepen op basis van COVID-19-vaccinatie. De gevaccineerde groep bestond uit personen die twee doses van het COVID-19-vaccin hadden ontvangen. Van de 3.839.014 gevaccineerde personen werden 1.684.625 personen uitgesloten die vóór 1 oktober 2021 geen tweede dosis hadden ontvangen. Van de 364.873 niet-gevaccineerde personen werden 13.890 personen uitgesloten die op 1 oktober 2021 waren overleden. De diagnostische gegevens van het jaar voorafgaand aan de indexdatum werden geraadpleegd om het causale verband tussen vaccinatie en bijwerkingen te onderzoeken. Het optreden van de beoogde psychiatrische stoornissen werd gedefinieerd als het ontvangen van een primaire diagnose van de ziekte vanaf de dag na de indexdatum. Personen die in het jaar voorafgaand aan de indexdatum een ​​primaire of secundaire diagnose van een van de beoogde ziekten hadden gekregen, werden uitgesloten van het onderzoek. Uiteindelijk hebben we de deelnemers in dit onderzoek opgenomen, verdeeld over twee groepen: de gevaccineerde groep (n = 1.718.999) en de niet-gevaccineerde groep (n = 308.354) (Fig.  1 ).

Uitkomstmetingen

De primaire uitkomstmaat was de cumulatieve incidentie van psychiatrische bijwerkingen per 10.000 inwoners na één week, twee weken, één maand en drie maanden tussen de twee groepen. De secundaire uitkomstmaten waren de risico’s op psychiatrische bijwerkingen van COVID-19-vaccinatie, berekend met behulp van odds ratio’s (OR’s) en hazard ratio’s (HR’s). Daarnaast werden subgroepanalyses uitgevoerd op basis van geslacht, leeftijd, het aantal COVID-19-vaccindoses, het type vaccin (mRNA-vaccin, cDNA-vaccin en heterologe vaccinatie), de mate van zorgverzekering, de aanwezigheid van diabetes mellitus (DM), hypertensie (HTN), hyperlipidemie en chronische obstructieve longziekte (COPD). Leeftijd, geslacht, de mate van zorgverzekering, de Charlson-comorbiditeitsindex (CCI), de aanwezigheid van DM, HTN, hyperlipidemie en COPD, en een eerdere COVID-19-infectiegeschiedenis werden geëxtraheerd met behulp van hun ICD-19-codes, zoals voorgesteld door Sundararajan et al. [ 17 ]. De aanwezigheid van comorbiditeiten (d.w.z. diabetes mellitus, hypertensie, hyperlipidemie en COPD), CCI-categorieën en een eerdere COVID-19-infectiegeschiedenis werden vastgesteld op basis van het ontvangen van een primaire of secundaire diagnose ten minste tweemaal binnen één jaar vóór de indexdatum. De premie voor de nationale ziektekostenverzekering (NHI) werd gebruikt als maatstaf voor het inkomen, aangezien deze evenredig is aan het maandelijkse inkomen en zowel inkomsten uit arbeid als vermogenswinsten omvat. De inkomenskwantielen van de deelnemers werden onderverdeeld in drie groepen (lage, midden- en hoge inkomensgroepen onder degenen met een ziektekostenverzekering en de 0-33e, 34-66e en 67-100e percentielen van degenen met een NHI). Gedetailleerde informatie over de voor de analyse gebruikte ICD-10-codes is te vinden in aanvullende tabel  1 .

Statistische analyse

Statistische analyses werden uitgevoerd met behulp van SAS Enterprise Guide (versie 8.3, SAS Institute, Cary, NC, VS). Een normale verdeling werd bevestigd met de Kolmogorov-Smirnov-test. Patiëntkenmerken en comorbiditeiten bij aanvang van de studie werden weergegeven als gemiddelde ± standaarddeviatie voor continue variabelen en als ratio voor categorische variabelen. De t- toets van Student werd gebruikt voor continue variabelen en de chi-kwadraattoets voor categorische variabelen. De cumulatieve incidentie werd berekend per 10.000 inwoners. Om het verband tussen COVID-19-vaccinatie en psychiatrische bijwerkingen te bepalen, werd een meervoudig logistisch regressiemodel gebruikt voor odds ratio’s (OR’s) met bijbehorende 95% betrouwbaarheidsintervallen (BI’s). Cox-regressie met proportionele risico’s werd gebruikt om de hazard ratio’s (HR’s) en 95% BI’s te schatten. Tweezijdige p- waarden van 0,05 of lager werden beschouwd als statistisch significant.

De kenmerken van de deelnemers

In totaal werden 2.027.353 personen in dit onderzoek opgenomen. Van hen hadden 308.354 (15,21%) het COVID-19-vaccin niet ontvangen (dat wil zeggen, de niet-gevaccineerde groep, de groep zonder vaccinatie in dit onderzoek), terwijl 1.718.999 (84,79%) wel waren gevaccineerd tegen COVID-19 (dat wil zeggen, de gevaccineerde groep, de groep met vaccinatie in dit onderzoek). De basiskenmerken van de gevaccineerde en niet-gevaccineerde groepen worden weergegeven in Tabel  1 .

De cumulatieve incidentie per 10.000 van psychiatrische bijwerkingen na de COVID-19-vaccinatie

De cumulatieve incidentie van de psychiatrische bijwerkingen na drie maanden was 0,51 (95% CI, 0,40–0,62) versus 1,98 (95% CI, 1,48–2,47) voor schizofrenie, 18,30 (95% CI, 17,66-18,93) versus 14,24 (95% CI, 12,91–15,57) voor depressie, 0,79 (95% CI, 0,66–0,92) versus 1,39 (95% CI, 0,98–1,81) voor bipolaire stoornis, 28,41 (95% CI, 27,62–29,21) versus 20,27 (95% CI, 18,68–21,86) voor angst-, dissociatieve, stressgerelateerde en somatoforme stoornissen, 0,30 (95% BI, 0,22–0,38) versus 0,32 (95% BI, 0,12–0,53) voor eetstoornissen, 28,85 (95% BI, 28,05–29,96) versus 12,19 (95% BI, 10,96–13,43) voor slaapstoornissen, 0,27 (95% BI, 0,19–0,34) versus 0,03 (95% BI, 0,00–0,10) voor seksuele stoornissen tussen de gevaccineerde groep en de niet-gevaccineerde groep. De cumulatieve incidentie van schizofrenie ( p  < 0,001) en bipolaire stoornis ( p  = 0,002) was dus significant lager in de gevaccineerde groep dan in de niet-gevaccineerde groep. Depressie ( p  < 0,001), angststoornissen, dissociatieve stoornissen, stressgerelateerde stoornissen en somatoforme stoornissen ( p  < 0,001), slaapstoornissen ( p  < 0,001) en seksuele stoornissen ( p  = 0,007) vertoonden daarentegen een significant hogere cumulatieve incidentie in de gevaccineerde groep dan in de niet-gevaccineerde groep. Er was geen statistisch significant verschil in de cumulatieve incidentie van eetstoornissen na drie maanden tussen de twee groepen ( p  = 0,724). Gedetailleerde informatie over de cumulatieve incidentie is te vinden in Tabel  2 .

De cumulatieve incidentie per 10.000 van psychiatrische bijwerkingen volgens vaccinsoorten

Onze gegevens werden ook gestratificeerd naar type vaccin, waaronder vaccinatie met alleen een mRNA-vaccin (alleen mRNA-vaccin), vaccinatie met alleen een cDNA-vaccin (alleen cDNA-vaccin) en heterologe vaccinatie. Deze werden vergeleken met de niet-gevaccineerde groep. Wat betreft de afname van de incidentie van schizofrenie en bipolaire stoornis na COVID-19-vaccinatie, vertoonde schizofrenie de laagste cumulatieve incidentie na drie maanden bij heterologe vaccinatie (0,42; 95% CI, 0,05-0,79) in vergelijking met andere vaccinsoorten, met statistische significantie ( p  < 0,001). De laagste cumulatieve incidentie van bipolaire stoornis na drie maanden werd waargenomen bij vaccinatie met alleen een cDNA-vaccin (0,39; 95% CI, 0,23-0,55), met een statistisch significant verschil ( p  < 0,001). Wat betreft de toename van depressie, angststoornissen, dissociatieve stoornissen, stressgerelateerde stoornissen, somatoforme stoornissen, slaapstoornissen en seksuele stoornissen na COVID-19-vaccinatie, werd de hoogste cumulatieve incidentie van depressie na drie maanden significant waargenomen bij heterologe vaccinatie (23,31; 95% CI, 20,56–26,05) in vergelijking met andere vaccinsoorten ( p  < 0,001). De cumulatieve incidentie van depressie na drie maanden was echter lager bij vaccinatie met alleen het cDNA-vaccin (12,26; 95% CI, 11,37–13,15) dan in de niet-gevaccineerde groep (14,24; 95% CI, 12,91–15,57), met statistisch significante verschillen ( p  = 0,014). De incidentie van angst-, dissociatieve, stressgerelateerde en somatoforme stoornissen bleek significant het hoogst te zijn bij heterologe vaccinatie (31,75; 95% CI, 28,55–34,95), gevolgd door vaccinatie met alleen mRNA (29,13; 95% CI, 28,08–30,18) en vaccinatie met alleen cDNA (26,53; 95% CI, 25,22–27,83) ( p  < 0,001). De incidentie van slaapstoornissen na drie maanden was significant hoger bij zowel vaccinatie met alleen cDNA (34,78; 95% CI, 33,28–36,28) als heterologe vaccinatie (32,09; 95% CI, 28,87–35,31), gevolgd door vaccinatie met alleen mRNA (24,98; 95% CI, 24,00–25,96) ( p  < 0,001). De cumulatieve incidentie van seksuele stoornissen vertoonde geen statistisch significant verschil tot één maand ( p  > 0,05). Na drie maanden vertoonde de cumulatieve incidentie van seksuele stoornissen wel een verschil afhankelijk van het type vaccin ( p  = 0,04). Er was geen statistisch significant verschil in de cumulatieve incidentie van eetstoornissen na drie maanden ( p  = 0,785) afhankelijk van het type vaccin. De cumulatieve incidentie van psychiatrische bijwerkingen per type vaccin wordt weergegeven in Figuur  2 en Aanvullende Tabel  2 .

De risico’s op psychiatrische bijwerkingen na de COVID-19-vaccinatie

In het Cox-proportioneel hazardmodel in deze studie was de HR voor COVID-19-vaccinatie 0,231 (95% CI, 0,164–0,326) voor schizofrenie, 1,683 (95% CI, 1,520–1,863) voor depressie, 0,672 (95% CI, 0,470–0,962) voor bipolaire stoornis, 1,439 (95% CI, 1,322–1,568) voor angst-, dissociatieve, stressgerelateerde en somatoforme stoornissen, 0,796 (95% CI, 0,395–1,604) voor eetstoornissen, 1,934 (95% CI, 1,738–2,152) voor slaapstoornissen en 6,556 (95% CI, 0,890–48,296) voor seksuele stoornissen. Daarom verlaagde de COVID-19-vaccinatie het risico op het ontstaan ​​van schizofrenie en bipolaire stoornis aanzienlijk, terwijl het risico op depressie, angststoornissen, dissociatieve stoornissen, stressgerelateerde stoornissen, somatoforme stoornissen en slaapstoornissen aanzienlijk toenam. De COVID-19-vaccinatie had geen effect op het ontstaan ​​van eetstoornissen en seksuele stoornissen (Fig.  3a ).

In het multivariate logistische model in deze studie vertoonden de odds ratio’s (OR’s) van de beoogde psychiatrische bijwerkingen, met uitzondering van bipolaire stoornis, na één week, twee weken en één maand statistische significantie, wat wijst op vergelijkbare patronen als de hazard ratio’s (HR’s) in het Cox-proportioneel hazardmodel. Voor bipolaire stoornis was de OR 1,166 (95% CI, 0,240–5,670; p  = 0,849) na één week, 0,946 (95% CI, 0,304–2,949; p  = 0,924) na twee weken, 0,982 (95% CI, 0,463–2,079; p  = 0,962) na één maand en 0,674 (95% CI, 0,471–0,964; p  = 0,031). Gedetailleerde informatie over de OR’s van de beoogde psychiatrische bijwerkingen is te vinden in aanvullende tabel  3 .

De risico’s op psychiatrische bijwerkingen afhankelijk van het type COVID-19-vaccin

We hebben de risico’s op de beoogde psychiatrische bijwerkingen verder beoordeeld in relatie tot het COVID-19-vaccin. Voor schizofrenie en bipolaire stoornis, waarvan werd vastgesteld dat ze minder vaak voorkwamen na COVID-19-vaccinatie, waren de HR’s voor schizofrenie 0,239 (95% CI, 0,163–0,352) bij vaccinatie met alleen mRNA, 0,218 (95% CI, 0,138–0,343) bij vaccinatie met alleen cDNA en 0,227 (95% CI, 0,091–0,566) bij heterologe vaccinatie, met statistische significantie. De HR voor bipolaire stoornis was daarentegen alleen statistisch significant bij vaccinatie met alleen cDNA (0,339; 95% CI, 0,196–0,587). Voor depressie, angststoornissen, dissociatieve stoornissen, stressgerelateerde stoornissen, somatoforme stoornissen en slaapstoornissen, waarvan werd vastgesteld dat ze vaker voorkwamen na COVID-19-vaccinatie, lieten de HR’s voor depressie (1,777; 95% CI, 1,527–2,067), angststoornissen, dissociatieve stoornissen, stressgerelateerde stoornissen (1,521; 95% CI, 1,338–1,729) en slaapstoornissen (2,080; 95% CI, 1,855–2,332) de hoogste waarden zien bij heterologe vaccinatie, met respectievelijk statistische significantie. Er waren geen statistisch significante verschillen in het risico op eetstoornissen en seksuele stoornissen afhankelijk van het type vaccin (Fig.  3b ).

De odds ratio’s (OR’s) voor de beoogde psychiatrische bijwerkingen, met uitzondering van bipolaire stoornis, vertoonden na één week, twee weken en één maand ook statistische significantie, wat wijst op vergelijkbare patronen als de hazard ratio’s (HR’s) in het Cox-proportioneel hazardmodel. Voor bipolaire stoornis was de OR voor alleen cDNA-vaccinatie 1,581 (95% CI, 0,172–14,496; p  = 0,685) na één week, 0,459 (95% CI, 0,073–2,893; p  = 0,407) na twee weken, 0,191 (95% CI, 0,039–0,939; p  = 0,042) na één maand en 0,340 (95% CI, 0,197–0,589; p  < 0,001). Gedetailleerde informatie over de OR’s voor de beoogde psychiatrische bijwerkingen per vaccinsoort is te vinden in aanvullende tabel  3 .

Subgroepanalyse voor psychiatrische bijwerkingen op basis van geslacht, leeftijd, verzekeringsstatus en CCI.

Naarmate de leeftijd toeneemt, neemt het risico op schizofrenie (HR, 1,027; 95% CI, 1,016–1,039) en slaapstoornissen (HR, 1,014; 95% CI, 1,012–1,016) significant toe, terwijl het risico op depressie (HR, 0,969; 95% CI, 0,966–0,971), bipolaire stoornis (HR, 0,982; 95% CI, 0,971–0,993), angststoornissen, dissociatieve stoornissen, stressgerelateerde stoornissen en somatoforme stoornissen (HR, 0,988; 95% CI, 0,986–0,990) significant afneemt. Gezien de HR-waarden lijkt leeftijd geen grote invloed te hebben op het risico op psychiatrische bijwerkingen. Wat betreft het verzekeringsniveau was de HR voor schizofrenie bij een hoog verzekeringsniveau 0,593 ( p  = 0,007), met statistisch significante verschillen ten opzichte van een laag verzekeringsniveau. De HR’s voor depressie bij een hoog en gemiddeld verzekeringsniveau waren respectievelijk 0,904 ( p  = 0,014) en 0,824 ( p  < 0,001), met statistisch significante verschillen. Er waren geen statistisch significante verschillen in andere psychiatrische stoornissen voor de verschillende verzekeringsniveaus. Voor de CCI (Charlson Comorbidity Index) verhoogde een hogere CCI-score van meer dan 2 het risico op depressie (HR, 1,393; 95% CI, 1,217–1,596), angststoornissen, dissociatieve stoornissen, stressgerelateerde stoornissen, somatoforme stoornissen (HR, 1,440; 95% CI, 1,306–1,587) en slaapstoornissen (HR, 1,315; 95% CI, 1,198–1,444) significant ten opzichte van een CCI-score van nul. Op basis van deze resultaten zijn vrouwen, met uitzondering van seksuele stoornissen, over het algemeen vatbaarder voor psychiatrische bijwerkingen dan mannen. Gedetailleerde informatie over het Cox-proportioneel hazardmodel voor psychiatrische bijwerkingen is te vinden in aanvullende tabel  4 .

De post-gevolgen van COVID-19 en aan vaccins gerelateerde bijwerkingen hebben wereldwijd tot bezorgdheid geleid met betrekking tot de geestelijke gezondheid, variërend van milde tekenen van psychische symptomen tot psychiatrische stoornissen [ 18 ]. Tijdens de langdurige COVID-19-pandemie is er een opkomende trend van complicaties van COVID-19-infectie en vaccinatie, waardoor de psychosociale lasten zijn toegenomen [ 5 , 18 , 19 ]. Ondanks de aanzienlijke klinische voordelen van de COVID-19-vaccinatie heeft deze paradoxaal genoeg het beheer van psychiatrische stoornissen bemoeilijkt vanwege de tegenstrijdige uitkomsten die met COVID-19-vaccinatie gepaard gaan [ 11 , 13 , 14 , 15 , 18 , 19 , 20 , 21 ]. In deze studie hebben we een retrospectieve cohortstudie uitgevoerd op basis van de bevolking naar psychiatrische bijwerkingen na COVID-19-vaccinatie in Seoul, Zuid-Korea. Uit ons onderzoek onder 1.718.999 gevaccineerde en 308.354 niet-gevaccineerde proefpersonen bleek dat de gevaccineerde proefpersonen een significant hogere incidentie vertoonden van depressie, angststoornissen, dissociatieve stoornissen, stressgerelateerde stoornissen, somatoforme stoornissen, slaapstoornissen en seksuele stoornissen, en een significant lagere incidentie van schizofrenie en bipolaire stoornis dan de niet-gevaccineerde proefpersonen. Bovendien verhoogde COVID-19-vaccinatie het risico op depressie, angststoornissen, dissociatieve stoornissen, stressgerelateerde stoornissen, somatoforme stoornissen en slaapstoornissen, maar verlaagde het het risico op schizofrenie en bipolaire stoornis.

Er is steeds meer bewijs voor een verband tussen COVID-19 en psychische aandoeningen, aangezien de meest voorkomende symptomen van de long-COVID-19-pandemie depressie/angst, psychotische stoornissen en cognitieve stoornissen (ook wel hersenmist genoemd) waren, die door 22% van de patiënten binnen zes maanden na een COVID-19-infectie werden ervaren [ 4 , 14 ]. Er zijn echter tegenstrijdige rapporten over het verband tussen psychische aandoeningen en COVID-19-vaccinaties. Chaudhuri et al. rapporteerden dat vaccinatie de psychische nood, gemeten met de General Health Questionnaire in de Britse Household Longitudinal Cohort Study, significant verlichtte [ 18 ]. Balasubramanian et al. onderzochten daarentegen de meldingen van psychiatrische bijwerkingen van COVID-19-vaccins en beschreven 14 gevallen van psychiatrische reacties, waaronder psychose, depressie, angst, dissociatieve stoornissen, stressgerelateerde stoornissen en somatoforme stoornissen [ 15 ]. Voor zover wij weten, zijn er weinig studies naar het verband tussen vaccins en psychiatrische bijwerkingen. Ons op de bevolking gebaseerde cohortonderzoek levert daarom robuust bewijs voor psychiatrische bijwerkingen na COVID-19-vaccinaties. Bovendien bracht ons onderzoek de risico’s op psychiatrische bijwerkingen in kaart op basis van het type vaccin. Hieruit bleek dat de psychiatrische stoornissen (depressie, angststoornissen, dissociatieve stoornissen, stressgerelateerde stoornissen, somatoforme stoornissen en slaapstoornissen) met een verhoogd risico door COVID-19-vaccinatie het hoogst waren bij heterogene vaccinatie. Het risico op schizofrenie nam daarentegen consistent af met het type vaccin, terwijl het risico op bipolaire stoornis significant afnam bij vaccinatie met alleen het cDNA-vaccin.

Twee representatieve stemmingsstoornissen, depressie en bipolaire stoornis, vertoonden contrasterende trends voor COVID-19-vaccinatie. De serotoninetheorie stelt dat depressie wordt veroorzaakt door een verstoring van de hypothalamus-hypofyse-bijnier (HPA)-as, met name serotonine (5-hydroxytryptamine of 5-HT) [ 22 , 23 , 24 ]. In lijn met deze theorie is de selectieve serotonineheropnameremmer momenteel het belangrijkste geneesmiddel voor de behandeling van depressie [ 22 ]. Serotonine, een neurotransmitter, is belangrijk voor het immuunsysteem als regulator van immuunreacties en ontstekingsprocessen via centrale en perifere mechanismen [ 22 , 24 ]. In rapporten over COVID-19-vaccins is een verband gesuggereerd tussen een bijniercrisis en COVID-19-vaccinatie, met een mogelijk risico op heterologe vaccinatie [ 25 , 26 ]. COVID-19 kan dus de HPA-as verstoren, wat het risico op depressie in onze studie mogelijk kan verhogen. In onze studie werd een HR voor bipolaire stoornis van 0,672 (95% CI, 0,470–0,962) gevonden in verband met COVID-19-vaccinatie. Dit resultaat werd echter voornamelijk veroorzaakt door alleen cDNA-vaccinatie, met een opvallend lagere HR van 0,339 (95% CI, 0,196–0,587). Interessant is dat andere soorten COVID-19-vaccinaties geen significant effect lieten zien op het voorkomen van bipolaire stoornis. Deze opvallende bevindingen suggereren dat de differentiële effecten van vaccinsoorten mogelijk worden onderschat bij psychische aandoeningen, met name bipolaire stoornis [ 12 , 27 ].

De immuunrespons die wordt gemedieerd door COVID-19-vaccinatie manifesteert zich op verschillende manieren op diverse plaatsen in ons lichaam [ 28 ]. Trougakos et al. beschreven dat de bijwerkingen na COVID-19-vaccinatie verband kunnen houden met de pro-inflammatoire werking van de lipide nanodeeltjes of het toegediende mRNA en de pro-inflammatoire effecten van de geproduceerde antigenen – spike-eiwit en/of de peptidefragmenten ervan [ 29 ]. De COVID-19-vaccinatie activeerde pro-inflammatoire cytokinen zoals interleukine (IL)-1, IL-6 en tumornecrosefactor-α, gemedieerd door CD4 ⁺ T-cellen [ 28 ]. Er zijn veel immuungerelateerde factoren gesuggereerd voor de expressie van psychose [ 13 ]. De hyperinflammatoire status kan de dopamineproductie verhogen met N-remming van de methyl-d-aspartaatreceptor (NMDAR), wat leidt tot psychose [ 30 ]. Bovendien kan een auto-immuunreactie veroorzaakt door het spike-eiwit en het gecodeerde virale eiwit in het vaccin een potentiële factor zijn in de manifestatie van schizofrenie [ 31 , 32 ]. Van de vele vaccinatiemethoden beschreven Lee et al. dat de heterologe vaccinatie de B-cel- en CD4 ⁺ -T-celresponsen versterkte [ 33 ]. Pro-inflammatoire effecten kunnen worden verergerd door reeds bestaande ontstekingsaandoeningen na toediening van mRNA-lipiden-nanodeeltjes [ 29 ]. Deze verhoogde immuunrespons kan van invloed zijn op het ontstaan ​​van schizofrenie, zoals in onze studie is aangetoond. De diepgaande pathofysiologische mechanismen moeten echter in toekomstig translationeel onderzoek verder worden onderzocht [ 27 ].

Angst- en stressgerelateerde stoornissen zijn de belangrijkste aandachtspunten bij COVID-19-infectie en vaccinatie, die uitgebreid zijn bestudeerd, van angst tot vaccinatie-twijfel [ 34 ]. Conversiestoornissen, gekenmerkt door verlamming, sensorische stoornissen en epileptische aanvallen, worden geassocieerd met veranderingen in de hersenfuncties [ 35 ]. Onze studie toonde een verhoogd risico op angst-, dissociatieve, stressgerelateerde en somatoforme stoornissen, en slaapstoornissen, die werden versterkt door heterologe vaccinatie. De meeste patiënten die besmet waren met COVID-19 ervoeren chronische vermoeidheid met milde cognitieve stoornissen (d.w.z. hersenmist) [ 21 , 35 , 36 ]. Abel et al. beschreven dat COVID-19-infectie het risico op vermoeidheid en slaapstoornissen verhoogde op basis van gegevens uit de Britse huisartsenzorg [ 21 ]. Men vermoedt dat het mechanisme wordt veroorzaakt door een afname van de cerebrale bloedstroom, en het is vergelijkbaar met neuropsychiatrische stoornissen die worden beïnvloed door ontstekingsprocessen en immuunreacties [ 37 ]. Aangezien COVID-19-vaccinatie ook gepaard gaat met immuunreacties, moeten zowel artsen als gevaccineerden alert zijn op deze verschijnselen, met name angststoornissen, dissociatieve stoornissen, stressgerelateerde stoornissen, somatoforme stoornissen en slaapstoornissen, die in ons onderzoek ook door COVID-19-vaccinatie kunnen worden beïnvloed. Daarom blijkt uit ons onderzoek dat COVID-19-vaccinatie de manifestatie van neurosegerelateerde stoornissen versterkt, maar die van psychosegerelateerde stoornissen juist vermindert.

Gezien het toenemende bewijs voor extrapulmonale manifestaties, waaronder neurologische en psychiatrische symptomen, kan een COVID-19-infectie, evenals vaccinatie, het centrale en perifere zenuwstelsel beïnvloeden via diepgaande cellulaire en moleculaire mechanismen [ 6 , 38 , 39 ]. Het spike-eiwit, met name het in de hersenen infiltrerende SARS-CoV-2-spike-eiwit, wordt gezien als een belangrijk doelwit voor de ontwikkeling van neurologische en psychiatrische aandoeningen. Verschillende mechanismen die betrokken zijn bij het spike-eiwit zijn op muizenniveau voorgesteld, zoals TLR2-gemedieerde depressie, TLR4-gemedieerde cognitieve disfunctie en angst die wordt gemedieerd door niet-cel-autonome neuronale celdood in de hippocampus door inductie van IL-1β uit gliacellen [ 40 ]. Belangrijk is dat een recente studie suggereerde dat mRNA-vaccins slippery sequences bevatten die +1 ribosomale frameshifting-producten induceren na vaccinatie als gevolg van N ¹ -methylpseudouridine-geïnduceerde ribosoomstalling [ 41 ]. Hoewel de pathogenese nog onduidelijk is, suggereert ons onderzoek dat neuro-inflammatie veroorzaakt door spike-eiwitten kan bijdragen aan het ontstaan ​​van bepaalde psychiatrische bijwerkingen, zoals depressie en angst, dissociatieve stoornissen, stressgerelateerde stoornissen en somatoforme stoornissen. Toekomstig translationeel onderzoek zou daarom de pathofysiologische verschillen tussen psychose en neurose als gevolg van COVID-19-vaccinatie kunnen ophelderen.

Om onze hypothese over het werkingsmechanisme na COVID-19-vaccinatie aan te vullen, hebben we verder onderzoek gedaan met behulp van genensetverrijkingsanalyse (aanvullende tabel  5 ). We ontdekten dat schizofrenie-gerelateerde genen een verrijkingspad delen voor galzuurmetabolisme. Galzuren voorkomen de binding van het spike-eiwit aan angiotensine-converterend enzym II (ACE2) en moduleren de expressie van ACE2, wat een beschermende rol suggereert [ 42 ]. Onze studie toonde ook aan dat COVID-19-vaccinatie het risico op schizofrenie verlaagde. Voor depressie, een verhoogd risico na COVID-19-vaccinatie, werd een sterke interactie aangetoond tussen spike-eiwit-gerelateerde factoren zoals het NLRP3-inflammasoom [ 40 ]. Dit ondersteunt de hypothese dat de aanwezigheid van het spike-eiwit een cruciale rol speelt in de manifestatie van ziekten na COVID-19-vaccinatie. Wat betreft neurose werd de Rap1-signalering waargenomen als een verrijkingspad in de genen van neuroticisme. Het reguleert MAPK-routes die belangrijk zijn voor de replicatie van het SARS-CoV-2-virus [ 43 , 44 ]. Deze bevindingen zullen echter door toekomstige experimentele studies moeten worden gevalideerd.

Deze studie kent een aantal beperkingen. Ten eerste hebben we de claimgegevens verzameld op basis van ICD-19-codes, wat kan leiden tot fouten met betrekking tot mismatching of verkeerde classificatie. Ten tweede hebben eerdere studies de impact van armoede op psychische stoornissen gesuggereerd, maar er zijn verschillen in de basiskenmerken tussen de twee groepen in deze studie [ 45 , 46 ]. Hoewel propensity score matching een statistische optie zou kunnen zijn om deze beperking te ondervangen, zijn er weinig gegevens uit de praktijk over psychiatrische bijwerkingen na COVID-19-vaccinatie. Toekomstige studies met behulp van propensity score matching zouden daarom moeten worden uitgevoerd om psychiatrische bijwerkingen gerelateerd aan COVID-19-vaccinatie te onderzoeken. Schizofrenie en bipolaire stoornissen manifesteren zich vaak op jonge leeftijd (onder de 20 jaar) [ 47 ]. Ons studieprotocol omvatte echter geen adolescenten, omdat ons protocol door onze ethische commissie is goedgekeurd voor onderzoek bij volwassenen ouder dan 20 jaar. Bovendien is de COVID-19-vaccinatie voor adolescenten in Zuid-Korea sinds oktober 2021 goedgekeurd, waardoor het in ons onderzoeksprotocol onmogelijk was om COVID-19-vaccinatiegerelateerde bijwerkingen bij de populatie onder de 20 jaar te verzamelen. Toekomstig onderzoek naar COVID-19-vaccinatiegerelateerde bijwerkingen bij adolescenten, waarbij rekening wordt gehouden met de manifestatie van psychiatrische stoornissen, is daarom nodig. Ten derde hebben we psychiatrische bijwerkingen tot drie maanden na de COVID-19-vaccinatie gemeten. Deze studie omvatte geen langetermijnfollow-up van COVID-19-vaccinatiegerelateerde bijwerkingen. Ten slotte, hoewel dit een populatieonderzoek was gericht op de bevolking van Seoul, Zuid-Korea, kunnen de resultaten niet worden gegeneraliseerd naar de gehele wereldbevolking, aangezien psychiatrische stoornissen verband kunnen houden met etnische en genetische achtergronden. Daarom is een wereldwijd onderzoek naar bijwerkingen van COVID-19-vaccinatie in de praktijk van groot belang voor de toekomst.

Samenvattend heeft deze populatiegebaseerde cohortstudie aangetoond dat COVID-19-vaccinatie een differentieel effect heeft op het voorkomen van psychiatrische stoornissen. Het verhoogde het risico op depressie, angststoornissen, dissociatieve stoornissen, stressgerelateerde stoornissen, somatoforme stoornissen en slaapstoornissen, terwijl het de incidentie en het risico op schizofrenie en bipolaire stoornis verlaagde. Onze bevindingen suggereren dat de relatie tussen COVID-19-vaccinatie en psychische aandoeningen mogelijk wordt onderschat, evenals de complexiteit van de impact ervan op de geestelijke gezondheid. Daarom zijn nauwlettende observatie en speciale voorzichtigheid geboden bij het toedienen van aanvullende COVID-19-vaccinaties aan populaties die kwetsbaar zijn voor psychiatrische bijwerkingen.