web analytics

Doorbraak van gemanipuleerde immuuncellen helpt hartschade te genezen

 Het is nu mogelijk om immuuncellen direct in het lichaam om te zetten in “supersoldaten”…

Ik heb het over  CAR-T , de immunotherapie die een revolutie teweegbracht in de behandeling van bloedkanker. Hier worden de immuun-T-cellen van een persoon uit het lichaam verwijderd, genetisch verbeterd om kankercellen beter te targeten en terug in het lichaam te injecteren. Door de eigen immuunrespons van het lichaam te kapen en te versterken, kan CAR-T-therapie gemakkelijk kankers bestrijden die ongevoelig waren voor andere behandelingen.

Het probleem? Het is duur, tijdrovend en op maat gemaakt voor elke persoon. Daarom kan één behandelingskuur  bijna een half miljoen dollar kosten . Het is ook gedeeltelijk waarom de krachtige behandeling nog geen andere ziekten heeft overwonnen die kunnen profiteren van superkrachtige T-cellen.

Tot nu. Als doorbraak  transformeerde een onderzoek  onder leiding van Dr. Jonathan A. Epstein van Penn Medicine T-cellen direct in de lichamen van muizen. Het team gebruikte mRNA beschermd door nanobellen van vet eiwit om op T-cellen te docken. Eenmaal geabsorbeerd, vertaalden de cellen mRNA gemakkelijk in eiwitten – die aan de buitenkant van T-cellen stippelden – die fungeerden als bakens om hartcellen te vinden en te vernietigen die verantwoordelijk zijn voor littekens. Bij muizen met hartfalen verminderde de behandeling hartschade en verbeterde de pompfunctie.

Het werk “biedt een sterke reden voor de verbreding van immuuntherapieën naar ziektegebieden met onvervulde behoeften”,  zeiden  Torahito Gao en  Dr. Yvonne Chen  van de Universiteit van Californië, Los Angeles, die niet bij het onderzoek betrokken waren.

Wat vooral overweldigend is, is het transformatieproces. Omdat er alleen mRNA voor nodig was, kon de therapie in theorie bij iedereen worden geïnjecteerd. Als het idee u bekend voorkomt, heeft u gelijk: zo werken Covid-19  mRNA-vaccins  . Tot zover de meerstapsgevaren en kosten van in het laboratorium ontwikkelde CAR-T; hallo bij een eenmalig wonder dat potentieel veiliger, gemakkelijker en schaalbaar is voor miljoenen mensen met hartaandoeningen.

“De meest opvallende vooruitgang is de mogelijkheid om T-cellen te engineeren voor een specifieke klinische toepassing zonder ze uit het lichaam van de patiënt te hoeven halen”,  zei  Epstein.

Het klassieke CAR-T-recept

T-cellen zijn kwaadaardig. Ze circuleren door het lichaam in de bloedbaan, op jacht naar tekenen van inbraak – kankers, virussen, bacteriën – en verzamelen andere immuuntroepen om indringers uit te schakelen. Maar immuunaanvallen zijn een kat-en-muisspel en indringers kunnen uiteindelijk muteren om toezicht te ontwijken. Onder constante dreiging breken T-cellen geleidelijk af, waardoor ze in aantal en kracht afnemen.

Voer CAR-T’s in, of T-cellen die genetisch zijn verbeterd met chimere antigeenreceptor (CAR). Hier worden eerst T-cellen uit het lichaam gehaald – dit is relatief eenvoudig omdat ze in ons bloed leven. Met behulp van genetische manipulatie,  waaronder CRISPR , krijgen de cellen een dosis nieuwe genen, CAR’s, die fungeren als bloedhonden om de vijand op te sporen. Sommigen krijgen zelfs ‘rem’-genen weggeknipt, waardoor T-cellen worden omgezet in formidabele vijanden die kankers op zicht doden.

Lees ook:   Wijzelf als barometer

De CAR-T’s worden vervolgens in aantal uitgebreid tot miljoenen in petrischalen en vervolgens terug in de patiënt geïnfuseerd. Ze zijn een stevige groep: de cellen kunnen maanden tot jaren bestaan, op elk moment klaar voor de strijd.

Dat is geweldig voor kanker, maar niet zozeer voor hartaandoeningen, legde Epstein uit. In tegenstelling tot kankers, worden de cellen die littekens in het hart veroorzaken slechts kort geactiveerd na een verwonding. Deze cellen, fibroblasten genoemd, zijn niet puur kwaadaardig. Normaal gesproken pompen ze een goo-achtig molecuul uit dat helpt bij het opbouwen van steigers rond hartcellen. Ze zijn ook van cruciaal belang voor wondgenezing. Maar na een blessure raken ze overhyped en weigeren ze te kalmeren, en dit veroorzaakt op zijn beurt enorme littekens in het hart – een aandoening die fibrose wordt genoemd en die bijdraagt ​​​​aan uiteindelijk hartfalen.

Deze Jekyll-and-Hyde-aard van hartfibroblasten is precies de reden waarom normale CAR-T-therapie waarschijnlijk niet zou werken. Boze CAR-T’s die maandenlang door het lichaam zwerven en gericht zijn op fibroblasten, zijn een gevaarlijke overkill.

CAR-T op aanvraag

Voer mRNA-therapie in. In tegenstelling tot klassieke CAR-T raakt mRNA de genen van een T-cel niet aan. Het spoort de cel alleen maar aan om tijdelijk wat eiwitten eruit te pompen.

Als die eiwitten het spike-eiwit van het Covid-19-virus nabootsen, krijg je een vaccin. Als ze kenmerkende eiwitten nabootsen op een geactiveerde fibroblast die klaar is om wat schade aan te richten, krijg je een oplossing voor hartfalen.

Maar wat is het doel? In 2019 screende het laboratorium van Epstein genexpressiegegevens van patiënten met of zonder hartziekte en spijkerde één eiwit vast: fibroblast-activeringseiwit (FAP). Gezonde fibroblasten produceren FAP op een laag niveau, maar eenmaal geactiveerd schiet de hoeveelheid eiwit omhoog. Net als het aansteken van een vreugdevuur in pikzwarte bossen, dient FAP nu als een perfect doelwit voor CAR-T’s om op te jagen. Inderdaad, FAP-gerichte CAR-T-cellen, eenmaal opnieuw ingebracht in muizen, vernietigden deze fibroblasten, wat resulteerde in minder schrikken en een betere hartfunctie.

Net als bij de klassieke CAR-T-therapie, resulteerde de originele oplossing in strijdlustige cellen die bleven hangen. In deze studie nam het team een ​​pagina uit het Covid-19 mRNA-vaccinreceptenboek, met als doel een tijdelijke T-cel-power-up. Het begint met een sterk gemodificeerd mRNA dat codeert voor de bloedhondcomponent voor FAP. De chemische modificaties helpen het mRNA te stabiliseren, legden de auteurs uit.

De volgende is een nieuwe leveringsshuttle voor de lading. Hier gebruikte het team lipidenanodeeltjes, kleine vette ruimteschepen die mRNA omringen en naar zijn bestemming brengen. Om de juiste “GPS-coördinaten” te programmeren – dat wil zeggen, waar de ruimteschepen naartoe moeten gaan – versierde het team de buitenkant van de capsule met eiwit “haken” die specifiek op T-cellen grijpen.

Lees ook:   Gerichte kankercellen ontdekt in vaccins

Het team injecteerde de apparaten vervolgens rechtstreeks in de bloedbanen van muizen. Terwijl de vette ruimteschepen T-cellen vonden en er aan vasthingen, versmolten ze met de bubbelende membranen van de cellen, waardoor mRNA in hun binnenste vrijkwam. De T-cellen namen deze nieuwe code over als hun eigen code en vertaalden deze getrouw in CAR-eiwitten – en voilá, de cellen werden getransformeerd in FAP CAR-T-cellen.

Het is niet alleen een fysieke make-over. Hartfalen wordt gekenmerkt door toename van littekenweefsel, waardoor het orgaan groter wordt en de pompfunctie vermindert. De mRNA-behandeling maakte al deze symptomen ongedaan bij muizen met hartfibrose, slechts één week na een enkele injectie. Bij sommige muizen was de omkering zo sterk dat hun hartkamers niet meer te onderscheiden waren van die van gezonde tegenhangers.

Tikken en uitvoeren

In tegenstelling tot klassieke CAR-T’s, zijn de cellen hier als de Hulk. Ze zijn krachtig, maar ze blijven maar een tijdje hangen voordat ze terugkeren naar hun oorspronkelijke vorm.

mRNA zijn zeer onstabiele moleculen. Dit is de reden waarom de pas omgebouwde FAP CAR-T niet binnen een week kan worden gedetecteerd in plaats van maanden of jaren. Voor hartfibrose is dit geweldig nieuws: de superkrachtige cellen kunnen direct binnenkomen wanneer dat nodig is en snel afkoelen om bijwerkingen te voorkomen. Hier merkten de onderzoekers geen toxische effecten van de behandeling.

Dit is niet de eerste studie om CAR-T’s in het lichaam te ontwikkelen. Een eerdere studie  gebruikte een virus om genetische elementen af ​​te leveren om T-cellen in muizen te helpen bij het bestrijden van leukemie. De nieuwe oplossing met mRNA is echter waarschijnlijk veiliger, omdat het potentiële problemen van het virus of de noodzaak van chemotherapie omzeilt. Het verwijdert “een bron van aanzienlijke toxiciteit die typisch wordt geassocieerd met CAR-T-celtherapieën”, aldus Gao en Chen.

Er moeten nog veel meer vragen worden beantwoord voordat de behandeling bij mensen wordt uitgevoerd. Hoog op de lijst staat toxiciteit op lange termijn. Op FAP gebaseerde therapieën hebben bijwerkingen veroorzaakt in eerdere onderzoeken die geen verband houden met hartfibrose. Een andere is de optimale tijd voor behandeling – moet dit direct na een verwonding zijn, of is er een groter venster?

Hoe dan ook, de studie vertegenwoordigt een nieuw tijdperk voor een toch al baanbrekende therapie. Het idee “is baanbrekend omdat het een geheel nieuwe manier van denken is over een therapeutische toepassing, waarbij de T-cel wordt omgeleid om andere afwijkende cellen te controleren. Dat is natuurlijk heel logisch bij kanker, maar dat is nog maar het begin”,  zegt  dr. Jeffrey Molkentin van het Cincinnati Children’s Hospital, die niet bij het onderzoek betrokken was. “Het is een precedent.”

Bron: Singularity Hub

Gerelateerde artikelen

Back to top button