Wetenschappers ontdekken de schakelaar die uitgeputte kankerbestrijdende T-cellen weer activeert
Onderzoekers brachten de genetische programma’s in kaart die T-killercellen sturen naar ofwel langdurige bescherming ofwel immuunuitputting
Onderzoekers van het Salk Institute for Biological Studies, het UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center en UC San Diego hebben nieuwe genetische mechanismen ontdekt die bepalen hoe belangrijke immuuncellen hun lot bepalen. Deze cellen, bekend als CD8 “killer” T-cellen, kunnen zich ontwikkelen tot duurzame verdedigers die langdurige bescherming bieden, of ze kunnen verzwakken en uitgeput raken. De studie toonde aan dat het uitschakelen van slechts twee genen het vermogen van uitgeputte T-cellen om tumoren aan te vallen kan herstellen.
Het onderzoek, gepubliceerd in Nature , biedt een kader dat wetenschappers in staat zou kunnen stellen T-cellen doelbewust te programmeren, zodat ze zowel een langdurig immuungeheugen als een sterke kankerbestrijdende activiteit behouden. De bevindingen zouden belangrijke implicaties kunnen hebben voor kankerimmunotherapie en behandelingen voor infectieziekten.
CD8-killer-T-cellen zijn essentieel voor het immuunsysteem omdat ze virusgeïnfecteerde cellen en kankercellen opsporen en vernietigen. Wanneer het immuunsysteem echter te maken krijgt met langdurige infecties of tumoren, kunnen deze cellen geleidelijk aan hun effectiviteit verliezen. Na verloop van tijd kunnen ze in een disfunctionele toestand terechtkomen die T-celuitputting wordt genoemd, waarbij hun vermogen om bedreigingen te elimineren afneemt.
Het opbouwen van een genetische atlas van T-celtoestanden
Beschermende T-cellen en uitgeputte T-cellen kunnen er bijna identiek uitzien, waardoor ze moeilijk te onderscheiden zijn met traditionele methoden. Om dit probleem aan te pakken, onderzochten wetenschappers of deze verschillende toestanden van elkaar te scheiden zijn op basis van genetische activiteit.
Een belangrijke doorbraak kwam met de constructie van een gedetailleerde genetische atlas die een reeks CD8 T-celtoestanden in kaart brengt. Deze atlas laat zien hoe deze immuuncellen verschuiven langs een spectrum dat loopt van zeer beschermend tot ernstig aangetast.
“Ons doel op de lange termijn is om immuuntherapieën effectiever te maken door duidelijke ‘recepten’ te ontwikkelen voor het ontwerpen van T-cellen”, aldus co-hoofdauteur Susan Kaech, PhD, destijds hoogleraar aan het Salk Institute. “Om dat te bereiken, moesten we eerst vaststellen welke moleculaire ingrediënten uniek actief zijn in de ene T-celtoestand, maar niet in andere. Door een uitgebreide atlas van CD8 T-celtoestanden samen te stellen, konden we de belangrijkste factoren identificeren die beschermende versus disfunctionele programma’s bepalen – informatie die essentieel is voor het nauwkeurig ontwerpen van effectieve immuunreacties.”
Kan T-celuitputting worden teruggedraaid?
Om te begrijpen hoe deze immuunreacties worden gereguleerd, onderzochten de onderzoekers negen verschillende CD8 T-celcondities met behulp van geavanceerde laboratoriummethoden, genetische instrumenten, muismodellen en computeranalyse. Hun werk bracht verschillende transcriptiefactoren aan het licht, eiwitten die de genactiviteit reguleren en die fungeren als schakelaars die T-cellen sturen naar ofwel een aanhoudende functie ofwel uitputting.
Onder deze regulatoren identificeerden de wetenschappers twee transcriptiefactoren, ZSCAN20 en JDP2, die voorheen niet in verband waren gebracht met T-celuitputting. Toen deze genen werden uitgeschakeld, herstelden uitgeputte T-cellen hun vermogen om tumoren te doden, terwijl ze tegelijkertijd hun immuungeheugen op lange termijn behielden.
“We hebben specifieke genetische schakelaars in de T-cellen omgezet om te zien of we hun tumorvernietigende functie konden herstellen zonder hun vermogen tot langdurige immuunbescherming aan te tasten”, zegt co-hoofdauteur H. Kay Chung, PhD, assistent-professor aan UNC Lineberger. Chung begon dit onderzoek bij het Salk Institute voordat ze bij UNC kwam werken. “We ontdekten dat het inderdaad mogelijk was om deze twee uitkomsten van elkaar te scheiden.”
Deze bevindingen zetten vraagtekens bij de lang bestaande aanname dat immuunuitputting een onvermijdelijk gevolg is van langdurige immuunactiviteit.
Het ontwikkelen van sterkere immuuncellen voor kankertherapie
De onderzoekers zeggen dat de genetische atlas die ze hebben gemaakt, kan helpen bij het ontwerpen van krachtigere immuuncellen voor behandelingen zoals adoptieve celoverdracht (ACT) en CAR T-celtherapie.
“Toen we deze kaart eenmaal hadden, konden we T-cellen veel duidelijkere instructies geven – waardoor ze de eigenschappen behouden die hen in staat stellen om kanker of infecties op de lange termijn te bestrijden, terwijl we de processen vermijden die ervoor zorgen dat ze uitgeput raken”, zegt Kaech. “Door deze twee programma’s te scheiden, kunnen we immuuncellen ontwerpen die zowel duurzaam als effectief zijn tegen kanker en chronische infecties.”
Deze ontdekking zou met name belangrijk kunnen zijn voor de behandeling van solide tumoren, waarbij immuunuitputting vaak het succes van de therapie beperkt.
AI en toekomstige strategieën voor precisie-immuunengineering
In toekomstig onderzoek is het team van plan geavanceerde experimentele technieken te combineren met door AI gestuurde computationele modellering. Hun doel is om veel preciezere genetische “recepten” te ontwikkelen waarmee T-cellen in specifieke functionele toestanden kunnen worden geprogrammeerd, waardoor de precisie van celtherapieën wordt verbeterd.
“Omdat genen samenwerken in complexe regulerende netwerken die moeilijk te ontcijferen zijn, zijn krachtige computerprogramma’s essentieel om te bepalen welke regulatoren specifieke celtoestanden aansturen”, zegt co-hoofdauteur Wei Wang, PhD, hoogleraar aan UC San Diego. “Deze studie laat zien dat we de lotgevallen van immuuncellen nauwkeurig kunnen manipuleren en nieuwe mogelijkheden kunnen ontsluiten voor het verbeteren van immuuntherapieën.”
Door te onthullen hoe T-killercellen kiezen tussen veerkracht en uitputting, brengt het onderzoek wetenschappers dichter bij het doelbewust sturen van immuunreacties in plaats van toe te kijken hoe ze verzwakken tijdens langdurige ziekte.
Tot de andere auteurs behoren Eduardo Casillas, Ming Sun, Shixin Ma, Shirong Tan, Brent Chick, Victoria Tripple, Bryan McDonald, Qiyuan Yang, Timothy Chen, Siva Karthik Varanasi, Michael LaPorte, Thomas H. Mann, Dan Chen, Filipe Hoffmann, Josephine Ho, April Williams en Diana C. Hargreaves van Salk; Cong Liu, Alexander N. Jambor, Z. Audrey Wang, Jun Wang, Zhen Wang, Jieyuan Liu en Zhiting Hu van UC San Diego; Anamika Battu, Brandon M. Pratt, Fucong Xie, Brian P. Riesenberg, Elisa Landoni, Yanpei Li, Qidang Ye, Daniel Joo, Jarred Green, Zaid Syed, Nolan J. Brown, Matthew Smith, Jennifer Modliszewski, Yusha Liu, Ukrae H. Cho, Gianpietro Dotti, Barbara Savoldo, Jessica E. Thaxton en J. Justin Milner van UNC; Peixiang He, Longwei Liu en Yingxiao Wang van de University of Southern California; en Yiming Gao van Texas A&M University.
Het onderzoek werd ondersteund door de National Institutes of Health (R37AI066232, R01AI123864, R21AI151986, R01CA240909, R01AI150282, R01HG009626, K01EB034321, R01AI177864, R01CA248359, R01CA244361, AI151123, EB029122, GM140929) en de Damon Runyon Cancer Research Foundation.
Fantastisch nieuws dit! WOW!
