Ze vonden de schakelaar die het lichaam aanzet tot het aanvallen van kanker
Wetenschappers hebben een manier gevonden om moeilijk te behandelen tumoren om te vormen tot doelwitten voor het immuunsysteem. Met behulp van twee eiwitstimulatoren activeerden ze sterke T-cel- en B-celreacties en bouwden ze immuunstructuren in tumoren die de overleving verbeterden en terugkeer van de ziekte voorkwamen. Deze aanpak zou bestaande immunotherapieën en chemotherapieën effectiever en duurzamer kunnen maken.
In een reeks experimenten met muismodellen van borst-, alvleesklier- en spierkanker ontdekten wetenschappers van het Johns Hopkins All Children’s Hospital nieuw bewijs dat het versterken van de natuurlijke immuunafweer van het lichaam zowel kan voorkomen dat de kanker terugkeert als de overlevingskansen kan vergroten.
Het onderzoek, onlangs gepubliceerd in Nature Immunology en gefinancierd door het National Cancer Institute/NIH, richtte zich op het vinden van nieuwe manieren om het immuunsysteem te helpen tumoren te herkennen en te vernietigen die normaal gesproken onopgemerkt blijven.
Veel kwaadaardige tumoren worden omschreven als immuunonderdrukkend of “immuunkoud” omdat de afweer van het lichaam ze niet als bedreiging herkent. Patiënten met deze “koude” tumoren reageren vaak slecht op traditionele behandelingen en hebben minder gunstige resultaten. Het team van Johns Hopkins ging op zoek naar manieren om deze immuunkoude tumoren om te vormen tot “immuunwarme” tumoren, die beter reageren op aanvallen van immuuncellen zoals B-cellen en T-cellen. Dit zou chemotherapie en immunotherapie veel effectiever kunnen maken.
Voortbouwend op hun eerdere studies naar borstkanker stelden de onderzoekers voor dat het stimuleren van de omgeving van de tumor met immuunactiverende stoffen de sterkte en organisatie van tertiaire lymfoïde structuren (TLS’en) zou kunnen verbeteren. Dit zijn gespecialiseerde knooppunten waar immuuncellen zich verzamelen en een aanval tegen kanker coördineren.
TLS’en zijn clusters van lymfocyten die voorkomen in gebieden met chronische ontstekingen, waaronder immuungevoelige tumoren. Hun aanwezigheid is sterk gekoppeld aan betere behandelresultaten en een langere overleving, omdat ze helpen bij het orkestreren van een gerichte immuunrespons.
Om hun idee te testen, reconstrueerde het team de omstandigheden van een TLS-rijke tumoromgeving om te identificeren welke signalen TLS-vorming triggeren. Vervolgens introduceerden ze deze signalen in tumoren bij muizen zonder TLS, met behulp van twee immuunstimulerende moleculen (agonisten) die ontworpen zijn om het eiwit STING en de lymfotoxine-β-receptor (LTβR) te activeren.
Toen beide eiwitten gelijktijdig werden geactiveerd, zette het immuunsysteem een snelle en krachtige reactie in gang. Killer T-cellen (CD8⁺ T-cellen) kwamen in actie en onderdrukten de tumorgroei, terwijl nieuwe hoge endotheliale venulen – gespecialiseerde bloedvaten waardoor immuuncellen weefsels kunnen binnendringen – zich begonnen te vormen. Deze vaten fungeerden als toegangspoorten, waardoor grote aantallen T- en B-cellen de tumoren konden binnendringen en zich konden organiseren tot nieuwe TLS’en.
In deze TLS’en lanceerden B-cellen kiemcelreacties, ontwikkelden ze zich tot antilichaamproducerende plasmacellen en creëerden ze langdurige geheugencellen. Onderzoekers vonden ook tumorspecifieke IgG-antilichamen en persistente plasmacellen in het beenmerg, duidelijke tekenen van een duurzame, lichaamsbrede immuunafweer die kan voorkomen dat de kanker terugkeert.
De behandeling verhoogde ook het aantal helper (CD4⁺) T-cellen en geheugen CD8⁺ T-cellen en bracht de immuunsignalering in evenwicht, waardoor zowel de antilichaam-gemedieerde (humorale) als de cel-gemedieerde immuniteit werd versterkt.
De bevindingen suggereren volgens de onderzoekers dat vroege en gecombineerde inspanningen om de activiteit van T-cellen te stimuleren niet alleen tumorcellen direct doden, maar ook TLS-rijping induceren die de antitumorreacties in stand houdt en versterkt.
“Onze bevindingen tonen aan dat we functioneel TLS therapeutisch kunnen induceren in tumoren die overigens immuunkoud zijn”, aldus Masanobu Komatsu, PhD, hoofdonderzoeker van de studie en senior wetenschapper aan het Johns Hopkins All Children’s Cancer & Blood Disorders Institute. “Door de juiste immuuninfrastructuur in tumoren te bouwen, kunnen we de eigen afweer van de patiënt versterken – zowel de T-cel- als de B-celarmen – tegen kankergroei, -recidief en -metastasering.”
Omdat de hoeveelheid TLS correleert met betere resultaten bij veel soorten tumoren, kan het gebruik van de twee eiwitstimulatoren samen een breed toepasbare manier bieden om de effectiviteit van bestaande therapieën te verbeteren, waaronder checkpointremmers die de hoeksteen vormen van immuuntherapieën en traditionele chemotherapie.
Het team van Komatsu onderzoekt momenteel verder het werkingsmechanisme van de TLS-therapie en bereidt zich voor op de klinische toepassing ervan bij volwassen en pediatrische kankerpatiënten.
Dit onderzoek werd ondersteund door R01-beurzen van het National Cancer Institute/NIH, het Congressionally Directed Cancer Research Program van het Department of Defense en het Bankhead Coley Cancer Research Program van het Florida Department of Health.
Één van de medeauteurs van het onderzoek heeft mogelijk tegenstrijdige belangen.
