De genetische mutatie zorgt ervoor dat een enzym genaamd leucine-rich repeat kinase 2, of LRRK2, overactief wordt. Te veel activiteit van het LRRK2-enzym verandert de structuur van hersencellen op een manier die de cruciale communicatie verstoort tussen neuronen die de neurotransmitter dopamine aanmaken en cellen in het striatum, een gebied diep in de hersenen dat deel uitmaakt van het dopaminesysteem en betrokken is bij beweging, motivatie en besluitvorming.

“De bevindingen van deze studie suggereren dat het remmen van het LRRK2-enzym de progressie van symptomen zou kunnen stabiliseren als patiënten vroeg genoeg kunnen worden geïdentificeerd”, aldus Suzanne Pfeffer, PhD, Emma Pfeiffer Merner Professor in de Medische Wetenschappen en hoogleraar biochemie. Onderzoekers kunnen overactieve LRRK2 verminderen met behulp van een MLi-2 LRRK2-kinaseremmer, een molecuul dat zich aan het enzym hecht en de activiteit ervan vermindert.

Pfeffer voegde toe dat de genetische mutatie niet de enige oorzaak is van een overactief LRRK2-enzym. De remmende behandeling zou echter ook kunnen helpen bij andere vormen van de ziekte van Parkinson of zelfs bij andere neurodegeneratieve ziekten.

Pfeffer is de hoofdauteur van de studie die op 1 juli in Science Signaling is gepubliceerd . Ebsy Jaimon, PhD, postdoctoraal onderzoeker biochemie, is de hoofdauteur. Het werk maakt deel uit van een langdurige samenwerking met Dario Alessi, PhD, aan de Universiteit van Dundee in Schotland.

Cellulaire antennes

Ongeveer 25% van de gevallen van de ziekte van Parkinson wordt veroorzaakt door genetische mutaties, en de genetische mutatie die het LRRK2-enzym te actief maakt, is een van de meest voorkomende. Een overactief LRRK2-enzym zorgt ervoor dat cellen hun primaire cilia verliezen, een cellulair aanhangsel dat als een antenne fungeert en chemische berichten verzendt en ontvangt. Een cel die zijn primaire cilia verliest, is net als uw mobiele telefoon wanneer het netwerk plat ligt: ​​er komen geen berichten binnen en er worden geen berichten verzonden.

In een gezond brein worden veel berichten heen en weer gestuurd tussen dopamineneuronen in een hersengebied genaamd de substantia nigra en het striatum. Deze cellulaire ‘gesprekken’ zijn mogelijk omdat axonen van dopamineneuronen, buisvormige uitlopers van het cellichaam, helemaal tot aan het striatum reiken om te communiceren met neuronen en gliacellen, cellen die de neuronale functie ondersteunen.

Een belangrijke communicatie die verstoord wordt door te veel activiteit van het LRRK2-enzym vindt plaats wanneer dopamineneuronen onder stress staan ​​en een signaal afgeven in het striatum, genaamd sonic hedgehog (vernoemd naar het stripfiguur). In een gezonde hersenen zorgt dit ervoor dat bepaalde neuronen en astrocyten, een soort gliale ondersteunende cellen, in het striatum eiwitten produceren die neuroprotectieve factoren worden genoemd. Zoals hun naam al doet vermoeden, helpen deze eiwitten andere cellen te beschermen tegen afsterven. Bij te veel activiteit van het LRRK2-enzym verliezen veel striatale cellen hun primaire cilia – en hun vermogen om het signaal van dopamineneuronen te ontvangen. Deze verstoring van de signalering door sonic hedgehog betekent dat de benodigde neuroprotectieve factoren niet worden geproduceerd.

“Veel processen die cellen nodig hebben om te overleven, worden gereguleerd door trilhaartjes die signalen uitzenden en ontvangen. De cellen in het striatum die neuroprotectieve factoren afscheiden als reactie op signalen van Hedgehog, hebben ook Hedgehog nodig om te overleven. We denken dat cellen die hun trilhaartjes kwijt zijn, ook op weg zijn naar de dood, omdat ze trilhaartjes nodig hebben om signalen te ontvangen die hen in leven houden”, legt Pfeffer uit.

Herstelde trilhaartjes waren onverwacht

Het doel van de studie was om te testen of de MLi-2 LRRK2-kinaseremmer de effecten van te veel LRRK2-enzymactiviteit omkeerde. Omdat de neuronen en glia die in deze studie werden onderzocht volledig volgroeid waren en zich niet meer voortplantten door celdeling, waren de onderzoekers aanvankelijk onzeker of cilia opnieuw konden groeien. De wetenschappers werkten met muizen met de genetische mutatie die overactieve LRRK2 en symptomen veroorzaakt die passen bij een vroeg stadium van de ziekte van Parkinson. Ze probeerden de muizen eerst twee weken lang de remmer te geven. Er werden geen veranderingen gedetecteerd in de hersenstructuur, signalering of de levensvatbaarheid van de dopamineneuronen.

Recente bevindingen over neuronen die betrokken zijn bij de regulering van circadiane ritmes, oftewel slaap-waakcycli, inspireerden de onderzoekers om het opnieuw te proberen. De primaire trilhaartjes op die cellen – die ook niet meer deelden – groeiden en krompen elke 12 uur.

“De ontdekking dat andere niet-delende cellen trilhaartjes produceren, deed ons beseffen dat het theoretisch mogelijk was dat de remmer werkte”, aldus Pfeffer.

Het team besloot te kijken wat er zou gebeuren als muizen met een overactief LRRK2-enzym de remmer gedurende een langere periode zouden innemen. Pfeffer beschreef de resultaten als “verbluffend”.

Na drie maanden gebruik van de remmer was het percentage striatale neuronen en gliacellen dat normaal gesproken werd beïnvloed door het overactieve LRRK2-enzym en dat primaire cilia had bij muizen met de genetische mutatie, niet te onderscheiden van dat bij muizen zonder de genetische mutatie. Net zoals de verhuizing van een gebied met een slechte celbeschikbaarheid naar een gebied met een goede celbeschikbaarheid ons vermogen om tekstberichten te versturen en te ontvangen herstelt, herstelde de toename van primaire cilia de communicatie tussen dopamineneuronen en het striatum.

De striatale neuronen en glia scheidden opnieuw neuroprotectieve factoren af ​​als reactie op hedgehog-signalering vanuit dopamine-neuronen, in dezelfde hoeveelheden als de hersenen van muizen zonder de genetische mutatie. De hedgehog-signalering vanuit dopamine-neuronen nam af, wat suggereert dat ze minder stress ondervonden. Bovendien verdubbelden de indicatoren voor de dichtheid van dopamine-zenuwuiteinden in het striatum, wat wijst op een aanvankelijk herstel van neuronen die aan het afsterven waren.

“Deze bevindingen suggereren dat het mogelijk is om de toestand van patiënten met de ziekte van Parkinson niet alleen te stabiliseren, maar ook te verbeteren”, aldus Pfeffer.

De eerste symptomen van de ziekte van Parkinson beginnen ongeveer 15 jaar voordat iemand een tremor opmerkt. Deze symptomen zijn doorgaans reukverlies, constipatie en een slaapstoornis waarbij mensen hun dromen naspelen terwijl ze nog slapen, aldus Pfeffer. Ze zei dat de hoop is dat mensen met de LRRK2-genmutatie zo vroeg mogelijk kunnen beginnen met een behandeling die het enzym remt.

De volgende stap voor het onderzoeksteam is om te testen of andere vormen van de ziekte van Parkinson, die niet geassocieerd worden met de LRRK2-genmutatie, baat kunnen hebben bij dit type behandeling.

“We zijn erg enthousiast over deze bevindingen. Ze suggereren dat deze aanpak veelbelovend is om patiënten te helpen bij het herstellen van de neuronale activiteit in dit hersencircuit”, aldus Pfeffer. “Er lopen momenteel meerdere klinische studies met LRRK2-remmers en we hopen dat deze bevindingen bij muizen ook in de toekomst voor patiënten zullen gelden.”

Het onderzoek werd gefinancierd door de Michael J. Fox Foundation for Parkinson’s Research, het Aligning Science Across Parkinson’s-initiatief en de Medical Research Council van het Verenigd Koninkrijk.

Bron